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PRPS1基因及其突变与相关临床综合征的研究进展
编辑人员丨5天前
PRPS1基因编码的磷酸核糖焦磷酸合成酶(PRS)1是参与核酸合成的第一限速酶,其对细胞功能,特别是嘌呤、嘧啶相关的合成、代谢等有重要影响。当PRPS1基因突变引起PRS1晶体结构改变时,其编码的PRS1活性也将发生改变,进而不仅会导致嘌呤和嘧啶代谢紊乱,还会引起细胞能量代谢紊乱。此外,遗传性PRPS1基因突变会引起高耗能组织器官的功能异常,出现一系列的临床综合征。在肿瘤患者中也存在体细胞的PRPS1基因突变,可引起肿瘤耐药复发。总之,PRS1在能量代谢、细胞信号转导及核酸合成等方面发挥关键作用,对维持人体正常生理活动具有重要意义。笔者拟就PRPS1基因编码的PRS1在人体的生理功能和晶体结构、PRPS1基因及其突变对细胞代谢的调节及PRPS1基因突变相关临床综合征等方面进行综述。
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编辑人员丨5天前
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葡萄糖Warburg效应在阿尔兹海默病中的作用及AMPK的靶向治疗作用
编辑人员丨5天前
脑葡萄糖代谢紊乱是阿尔茨海默病(AD)的病理生理学特征之一,其中葡萄糖代谢过程中的有氧糖酵解(Warburg效应)异常是AD早期认知功能障碍的重要原因,改善脑葡萄糖代谢已成为防治AD的重要策略。腺苷-磷酸(AMP)激活的蛋白激酶(AMPK)是感受体内能量水平波动最敏感的分子化合物,调控葡萄糖代谢的中心枢纽。激活AMPK可影响Warburg效应及其关键限速酶活性,调节脑葡萄糖代谢,达到临床早期延缓AD进程和改善认知功能的目的。本综述从葡萄糖代谢中Warburg效应的角度阐述AD发病机制及AMPK的靶向作用。
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编辑人员丨5天前
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SREBP1c表达水平对肠道糖异生的影响
编辑人员丨5天前
目的 研究固醇调节元件结合蛋白1c(sterol regulatory element binding protein 1c,SREBP1c)对肠道糖异生的调控作用.方法 饥饿处理C57BL/6小鼠、SREBP1c纯合敲除型(SREBP1c-KO)和同窝野生型(SREBP1c-WT)小鼠,通过qPCR、Western blot检测糖异生途径限速酶葡萄糖-6-磷酸酶(glucose-6-phosphatase catalytic,G6PC)和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(phosphoenolpyruvate carboxykinase 1,PCK1)在肝脏、空肠和回肠组织中的表达水平;在肠上皮细胞CaCo-2中过表达或敲低SREBP1c,检测细胞内G6PC和PCK1表达水平.结果 饥饿处理后,C57BL/6小鼠空肠、回肠组织中G6PC、PCK1和SREBP1c表达水平均显著增加(P<0.05).SREBP1c基因敲除后,小鼠空肠、回肠组织中由饥饿诱导的糖异生限速酶G6PC和PCK1的表达明显下调(P<0.05).在肠上皮细胞CaCo-2中过表达SREBP1c,可显著上调糖异生途径关键酶G6PC和PCK1的表达,促进细胞内葡萄糖的产生(P<0.05);反之,敲低SREBP1c的表达,可明显下调G6PC和PCK1,抑制细胞内葡萄糖的产生(P<0.05).结论 饥饿状态下,SREBP1c可调控肠上皮细胞中糖异生限速酶G6PC和PCK1的表达,进而影响葡萄糖的生成,表明SREBP 1 c可能参与肠道糖异生的调控,机制有待进一步探索.
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编辑人员丨5天前
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脓毒症中同型半胱氨酸转硫代谢障碍的机制研究
编辑人员丨5天前
目的:探讨脓毒症患儿外周血同型半胱氨酸(Hcy)水平升高的临床意义及其可能机制。方法:回顾性分析2019年1月至2019年12月徐州市儿童医院PICU收治的51例脓毒症患儿(脓毒症组)的临床资料,并与同期住院的50例感染非脓毒症患儿(普通感染组)及50例健康体检儿童(健康对照组)的血浆Hcy水平进行比较;通过脂多糖诱导脓毒症小鼠模型检测Hcy代谢下游关键限速酶胱硫醚-β合酶(CBS)和胱硫醚-γ裂合酶(CSE)的水平,分析Hcy代谢障碍的可能机制。结果:脓毒症组患儿血浆Hcy水平为(12.62±5.46)μmol/L,显著高于普通感染组[(9.42±2.28)μmol/L]和健康对照组[(8.14±1.60)μmol/L],差异均有统计学意义( P<0.05);脓毒症组中12例发生急性肾损伤患儿血浆Hcy水平为(16.48±5.87)μmol/L,显著高于39例未发生急性肾损伤患儿[(11.62±4.74)μmol/L],差异有统计学意义( P<0.05);脓毒症组中6例发生急性肝衰竭患儿血浆Hcy水平为(18.35±7.10)μmol/L,显著高于45例未发生急性肝衰竭患儿[(11.84±4.78)μmol/L],差异有统计学意义( P<0.05)。脓毒症小鼠血清Hcy水平显著升高( P<0.01);脓毒症小鼠肝脏及肾脏组织中Hcy代谢的关键限速酶CBS和CSE的转录及蛋白表达水平均显著下调( P<0.05)。 结论:脓毒症患儿的外周血Hcy水平升高,在发生急性肾损伤和急性肝衰竭患儿中升高更加明显;脓毒症时可能通过抑制Hcy转硫代谢的关键酶CBS及CSE表达导致Hcy转硫代谢发生障碍,从而引起血Hcy水平升高。
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编辑人员丨5天前
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糖酵解及其关键限速酶在急性肺损伤中的研究进展
编辑人员丨5天前
急性肺损伤是一种以肺部炎症和微血管通透性增加为特征的临床综合征,但其发生机制尚未阐明。糖酵解及其关键限速酶己糖激酶、磷酸果糖激酶1和丙酮酸激酶M2,以及间接限速酶6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶3,均被认为参与了急性肺损伤的发生。本文总结糖酵解相关限速酶在急性肺损伤中的病理生理特征及其相关性,通过抑制糖酵解相关限速酶抑制糖酵解可缓解急性肺损伤。因此,靶向糖酵解相关限速酶开发急性肺损伤治疗药物具有极大的临床意义。
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编辑人员丨5天前
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糖酵解关键限速酶及其调节因子参与原发性肝癌发生与发展的研究进展
编辑人员丨2周前
糖酵解是原发性肝癌代谢重编程过程中重要的生物学事件,其机制主要受糖酵解途径中的关键限速酶,包括己糖激酶(hexokinase,HK)、丙酮酸激酶(pyruvate kinase,PK)、磷酸果糖激酶(phosphofructokinase,PFK)和乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)所调节,并可通过葡萄糖转运体(glucose transporter,GLUT)、单羧酸转运蛋白(monocarboxylate transporter,MCT)、PI3K/AKT/mTORC 信号通路和缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factor,HIF)等多种环节机制进行调控.越来越多的研究证明,糖酵解关键酶及调节因子在肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)细胞增殖、侵袭、转移、免疫逃逸及耐药等方面发挥重要作用.当前随着对于糖酵解机制的深入研究,针对抑制糖酵解的临床治疗已成为新型治疗HCC策略的方法.本文旨在从糖酵解重要关键酶及调节因子参与原发性肝癌发生与发展的研究进展方面作一综述,以期为肝癌的预防和治疗提供一些新的帮助.
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编辑人员丨2周前
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四逆散改善Mdr2-/-小鼠胆汁淤积性肝纤维化作用
编辑人员丨2周前
目的 研究四逆散对Mdr2(Abcb4)基因缺陷(Mdr2-/-)小鼠胆汁淤积性肝纤维化的缓解作用,并探究其作用机制.方法 C57BL/6J小鼠作为对照组;C57BL/6J背景的Mdr2-/-小鼠作为模型小鼠,设模型组和四逆散低、高剂量(按生药量计为3.12、6.24 g·kg-1)组.四逆散组连续3周ig给予四逆散水提物,每天1次,对照组给予纯水.试剂盒法检测血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆汁酸水平;取肝脏、脾脏称质量,计算肝脏、脾脏系数;结合小鼠肝组织HE染色,Masson染色,纤连蛋白(Fibronectin)、细胞角蛋白19(CK19)的免疫组化染色,明确四逆散对Mdr2-/-小鼠肝纤维化及胆汁淤积的影响.基于小鼠肝脏转录组学测序技术,挖掘四逆散改善Mdr2-/-小鼠肝损伤的作用靶点,并通过实时荧光定量PCR(qRT-PCR)法检测肝纤维化[fibronectin(Fn1)、胶原蛋白1(Col1a1)、角蛋白19(krt19)]、炎症[白细胞介素-1β(Il1β)、Il6、肿瘤坏死因子-α(Tnfα)、一氧化氮合成酶(Inos)]、细胞焦亡[凋亡相关斑点样蛋白(Pycard)、Il18]、胆汁酸合成[细胞色素P450家族成员7A1(Cyp7a1)]及转运[胆盐输出泵(Abcb11)、ATP结合盒转运蛋白(Abcc3)、钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白(Slc10a1)]相关基因的转录水平.结果 与模型组比较,四逆散高剂量显著降低血清总胆汁酸的水平(P<0.05);明显缓解了Mdr2-/-小鼠肝脏中央静脉及胆管周围炎性细胞的浸润和胶原纤维的沉积,并显著抑制胆管反应的发生.转录组学及qRT-PCR结果共同表明,四逆散下调Mdr2-/-小鼠肝脏纤维化、炎症、细胞焦亡相关基因的转录(P<0.05);同时,四逆散下调胆汁酸合成关键限速酶调控基因Cyp7a1和调控胆汁酸向肝内转运的基因Slc10a1的转录,并上调调控胆汁酸外排的基因Abcb11、Abcc3的转录.结论 四逆散能缓解Mdr2-/-小鼠胆汁淤积性肝纤维化,机制可能与其调控炎症反应、细胞焦亡以及胆汁酸的合成和转运有关.
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编辑人员丨2周前
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金复康口服液对吉非替尼耐药肺腺癌H1975细胞有氧糖酵解的影响
编辑人员丨2周前
目的 探讨金复康口服液联合吉非替尼对肺腺癌H1975 细胞有氧糖酵解的影响.方法 首先采用CCK-8 法检测不同浓度金复康口服液和吉非替尼对H1975 细胞增殖的影响;然后实验分为空白组、吉非替尼组、金复康口服液组和联合用药组,采用 2-NBDG荧光探针和乳酸测试盒分别检测各组细胞葡萄糖摄取能力及乳酸生成量,酶活性试剂盒检测细胞中糖酵解关键限速酶[己糖激酶(HK)、磷酸果糖激酶(PFK)、丙酮酸激酶(PK)]的活性,Western blot法检测细胞中己糖激酶2(HK2)、P型磷酸果糖激酶(PFKP)、M2 型丙酮酸激酶(PKM2)蛋白表达情况,JC-1、DCFH-DA荧光探针分别检测细胞线粒体膜电位和活性氧(ROS)水平.结果 金复康口服液对H1975 细胞的生长抑制作用呈时间和剂量依赖性增强,差异均有统计学意义(P均<0.05);与不同浓度吉非替尼单独作用48h比较,相应浓度吉非替尼联合金复康口服液作用后的H1975 细胞增殖抑制率均更高(P均<0.05).各给药组细胞葡萄糖相对摄取量与空白组比较差异均无统计学意义(P均>0.05);各给药组细胞乳酸生成量均明显低于空白组(P均<0.05),且联合用药组明显低于吉非替尼组和金复康口服液组(P 均<0.05);吉非替尼组 PFK、PK 活性,金复康口服液组HK、PFK活性,联合用药组HK、PFK、PK活性均明显低于空白组(P均<0.05),且金复康口服液组与联合用药组HK、PFK活性均明显低于吉非替尼组(P均<0.05).金复康口服液组和联合用药组HK2、PFKP、PKM2 蛋白相对表达量及吉非替尼组PFKP蛋白相对表达量均明显低于空白组(P均<0.05),且金复康口服液组和联合用药组HK2、PFKP、PKM2 蛋白相对表达量均明显低于吉非替尼组(P均<0.05).与空白组比较,各给药组细胞线粒体膜电位明显下降,ROS明显增加,且联合用药组细胞线粒体膜电位下降和ROS增加更明显.结论 金复康口服液能通过抑制有氧糖酵解途径,降低细胞线粒体膜电位,促进ROS产生,增加H1975 细胞对吉非替尼的敏感性.
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编辑人员丨2周前
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基于全基因组数据分析香菇黑色素合成途径及相关基因
编辑人员丨1个月前
香菇菌丝转色是决定栽培香菇产量和品质的关键因素之一.弄清菌丝转色过程中黑色素合成途径和关键基因对于解析香菇菌丝转色机理具有重要意义.本研究利用一组可亲和配对的香菇原生质体单核菌株SP3、SP30全基因组数据进行同源比对,对香菇黑色素合成途径进行注释并对黑色素合成关键基因进行挖掘.结果显示,香菇基因组中缺少庚烯酮水解酶基因、小柱孢酮脱水酶基因和对羟苯丙酮酸双加氧酶基因,推测香菇菌株不存在典型的 DHN-黑色素和脓黑色素合成途径,但可以合成DOPA黑色素、GHB黑色素、PAP黑色素和儿茶酚黑色素.同时进一步对香菇黑色素合成中限速酶——酪氨酸酶进行生物信息学分析,研究表明香菇菌株SP3、SP30中酪氨酸酶基因编码蛋白为稳定的亲水蛋白,含有 2 个与酪氨酸酶催化活性相关的铜离子结构域,不含有分泌型信号肽,不含跨膜结构域且定位在细胞质.该研究结果为香菇黑色素合成遗传基础、菌丝转色机理及影响因素研究提供了重要参考.
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编辑人员丨1个月前
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代谢工程改造大肠杆菌合成己二酸
编辑人员丨1个月前
己二酸是一种具有重要应用价值的二元羧酸,是合成尼龙-66 的关键前体.目前,生物法生产己二酸存在生产周期长、生产效率低的问题.本研究选择一株野生型高产琥珀酸菌株大肠杆菌(Escherichia coli)FMME N-2 为底盘细胞,首先通过引入逆己二酸降解途径的关键酶,成功构建了可合成 0.34 g/L己二酸的E.coli JL00 菌株;接着,对合成路径限速酶进行表达优化,使E.coli JL01 菌株在摇瓶发酵条件下产量达到 0.87 g/L;随后,通过敲除sucD基因、过表达acs基因和突变lpd基因的组合策略平衡己二酸合成前体的供应,优化菌株E.coli JL12 己二酸产量进一步提升至 1.51 g/L;最后,在 5 L发酵罐上对己二酸发酵工艺进行优化.工程菌株经 72 h分批补料发酵,己二酸的产量达到 22.3 g/L,转化率为 0.25 g/g,生产强度为 0.31 g/(L·h),具备了一定的应用潜力.本研究可为包括己二酸在内的多种二元羧酸细胞工厂的构建提供理论依据和技术基础.
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编辑人员丨1个月前