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1例FGA基因c.2185G>A变异所致遗传性异常纤维蛋白原血症并发深静脉血栓的分析
编辑人员丨3天前
目的 对1例遗传性异常纤维蛋白原血症(CD)患者出现深静脉血栓形成(DVT)进行分析,探讨CD与DVT的关系.方法 临床资料收集及家系调查(共2代3人).检测患者及其家系成员相关凝血指标.提取外周血基因组DNA进行PCR扩增,采用DNA直接测序法分析患者纤维蛋白原(Fg)的FGA、FGB和FGG基因所有外显子、侧翼序列、5'和3'端非翻译区序列,及家系成员相应的变异位点区域.用PyMol软件构建基因变异前后蛋白模型.结果 患者为行子宫肌瘤切除术入院,术后3天出现DVT.术前凝血指标检查显示患者的凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)、Fg活性(Fg∶C)和Fg抗原(Fg∶Ag)分别为14.9 s、33.3 s、0.94 g/L和2.10 g/L;其母亲上述4项指标分别为14.7 s、32.8 s、0.97 g/L和2.35 g/L.DNA测序发现患者及其母亲的FGA基因第6号外显子均存在c.2185G>A杂合错义变异(p.Glu729Lys).蛋白模型分析显示,p.Glu729Lys变异使Fg结构发生了改变.结论 该先证者FGA基因第6号外显子c.2185G>A(NM_000508)杂合错义变异与其Fg∶C减低有关,可能也是该患者出现DVT的原因之一.
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编辑人员丨3天前
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两个 FGB基因c.1115 T>A杂合变异导致的遗传性异常纤维蛋白原血症家系的表型及遗传学分析
编辑人员丨3天前
目的:对2个遗传性异常纤维蛋白原血症家系进行临床表型和基因型分析,初步探讨其发病机制。方法:采集先证者及其家系成员的外周血并进行常规出凝血、血浆纤维蛋白原活性(fibrinogen activity,Fg∶A)和纤维蛋白原抗原(fibrinogen antigen,Fg∶Ag)检测。用PCR方法扩增纤维蛋白原 FGA、 FGB和 FGG基因的所有外显子及其侧翼序列,扩增产物纯化后直接测序分析,寻找基因变异位点;用4个生物信息学预测软件对变异进行功能预测;采用PyMol软件对变异蛋白进行结构分析;用Clustal X软件分析变异氨基酸的保守性。 结果:2例先证者凝血酶时间(thrombin time, TT)延长且不能被硫酸鱼精蛋白校正,Fg∶A明显降低,分别为(1.25 g/L和1.17 g/L),但Fg∶Ag含量正常,分别为(3.50 g/L和3.81 g/L)。基因分析显示2例先证者均为 FGB第7外显子c.1115 T>A(p.Val372Glu)杂合错义变异,变异均来源于父亲。4个生物信息学软件预测结果均表示此变异为有害变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异标准与指南,c.1115 T>A变异判定为可能致病性变异(PM2+PP1+PP2+PP3+PP4)。Clustal X软件保守性分析结果表明Val372在同源物种间高度保守;PyMol显示p.Val372Glu变异使Fg蛋白二级结构和三维结构改变,导致活性降低。 结论:2例先证者是 FGB c.1115 T>A所致的遗传性异常纤维蛋白原血症,该位点为尚未见报道的新变异。
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编辑人员丨3天前
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一个表现为血栓的遗传性低异常纤维蛋白原血症家系
编辑人员丨3天前
纤维蛋白原(Fbg)由肝脏合成及分泌,是血浆中浓度最高的凝血因子。纤维蛋白原是由三对多肽链(Aα、Bβ、γ)以二硫键连接而成的二聚体,三条肽链分别由位于4号染色体长臂的FGA、FGB和FGG三个基因编码 [1]。遗传性纤维蛋白原异常作为一种罕见的遗传性出血性疾病主要包括两种类型,一类为纤维蛋白原量的减少或缺乏,包括遗传性低纤维蛋白原血症和无纤维蛋白原血症。另一类则为纤维蛋白原的缺陷,包括遗传性异常纤维蛋白原血症(CD)和遗传性低异常纤维蛋白原血症,其中前者以纤维蛋白原活性(Fbg∶C)降低而抗原(Fbg∶Ag)水平正常为特征,后者纤维蛋白原活性和抗原均有下降但活性降低更为明显。CD和遗传性低异常纤维蛋白原血症患者在临床上既可能表现为出血,亦可能发生有血栓事件,甚至在同一患者上述两种表现共存 [1,2]。该类疾病患者的临床表现通常难以预测,目前仅有少数基因型与临床表型存在明确对应关系,因此对这些患者的管理极具挑战。本文中我们对一个首次报道的遗传性低异常纤维蛋白原血症家系的基因型及患者表型进行介绍。
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编辑人员丨3天前
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先天性异常纤维蛋白原血症一家系
编辑人员丨3天前
对1例先天性异常纤维蛋白原血症患者进行家系调查。14例家系成员中有6例经常出现反复鼻出血症状,其中2例在我院临床诊断为先天性异常纤维蛋白原血症。先证者凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)正常,凝血酶时间(TT)轻度延长,纤维蛋白原降低。先证者母亲、弟弟纤维蛋白原均存在不同程度降低,其父亲各项凝血指标均在正常范围。采集先证者及其母亲外周血标本,应用芯片捕获高通量测序法进行FGA、FGB、FGG基因分析,对检出的突变以Sanger测序法进行验证。基因分析结果发现,先证者及其母亲FGB基因8号外显子存在1474位T>G杂合突变,导致纤维蛋白原结构域上的492位终止密码突变为谷氨酸,FGA、FGG基因未检出突变。FGB基因延长突变c.1474T>G(p.Ter492Glu)是该先天性异常纤维蛋白原血症家系致病的生物遗传学基础。
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编辑人员丨3天前
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FGG基因变异致遗传性异常纤维蛋白原血症一个家系的遗传学分析
编辑人员丨3天前
目的:探讨1个无症状遗传性异常纤维蛋白原血症(CD)家系的凝血异常和分子遗传学特征。方法:选取2021年8月3日因"患卵巢畸胎瘤准备行腹腔镜手术,术前凝血功能异常"就诊于哈尔滨市第一医院血液肿瘤研究所的女性先证者及其家系成员(共3代8人)作为研究对象,收集先证者及其家系成员的临床资料。用Clauss法和衍算法(DFg-PT)检测先证者及其父母、儿子的血浆纤维蛋白原的活性(Fg:C),用免疫比浊法测定抗原(Fg:Ag)水平。用PCR扩增仪进行纤维蛋白原(Fg)相关基因检测变异位点。结果:先证者为32岁女性。先证者及其父亲Fg:C分别为0.71 g/L和0.87 g/L,明显低于正常范围,先证者母亲及儿子Fg:C均在正常范围。先证者及其父亲Fg:C/Fg:Ag比值为<0.7,明显下降,而母亲及儿子>0.7。先证者及其父亲的凝血酶时间延长,而母亲及儿子正常。先证者及其父母和儿子的凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间未见明显异常。基因检测结果提示先证者及其父亲 FGA基因存在已报道为良性的c.991A>G(p.Thr331Ala)错义变异以及 FGG基因的c.1211C>T(p.Ser404Phe)错义变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会变异评级相关指南,c.1211C>T错义变异评级为可能致病的变异(PM2_Supporting+PM5+PP3+PP4)。蛋白模拟预测模型提示c.1211C>T导致Fg γ链第404位氨基酸残基从丝氨酸变异为苯丙氨酸,可能造成局部的氨基酸之间的作用力发生变化,从而影响纤维蛋白原γ链之间聚合或者与另一纤维蛋白原α链的结合。 结论:FGG基因的c.1211C>T(p.Ser404Phe)错义变异可能是先证者的致病原因。上述发现为该家系的诊断及遗传咨询提供了帮助。
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编辑人员丨3天前
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146例先天性纤维蛋白原病的基因突变谱及纤维蛋白原输注药代动力学分析
编辑人员丨3天前
目的:探讨先天性纤维蛋白原病的基因突变类型与分型、临床表现、实验室检查、诊断及纤维蛋白原替代治疗情况。方法:对2003年4月至2020年11月就诊于中国医学科学院血液病医院的146例先天性纤维蛋白原病患者进行回顾性分析。结果:146例患者中,男61例(41.8%),女85例(58.2%),就诊时中位年龄为33.5岁;共采集到98例患者的临床症状学信息,34例(34.7%)因出血症状而就诊,33例(33.7%)因手术前检查而确诊,55例(56.1%)患者至少有1次出血,42例(42.9%)无出血表现。纤维蛋白原活性(FIB∶C)与ISTH-BAT出血评分之间呈负相关( rs=-0.412, P<0.001)。在56例患者中检出34种基因突变(包括新突变16种),其中84.1%为错义突变,FGA外显子2和FGG外显子8突变占全部突变位点的71.4%。无纤维蛋白原血症患者(7例)中位年龄为2(1~12)岁,ISTH-BAT评分为4分;异常纤维蛋白原血症患者(50例)中位凝血酶时间为28.5(19.2~36.6)s。输注纤维蛋白原后1 h、24 h的活性回收率(IVR)分别为(127.19±44.03)%、(101.78±43.98)%。输注纤维蛋白原后,FIB∶C明显提升,凝血酶时间及凝血酶原时间明显下降,用药24 h后凝血酶时间较基线平均下降(15.2±12.1)%。 结论:多数先天性纤维蛋白原缺乏症患者症状轻微或无症状;无纤维蛋白原血症患者出血症状较为严重,FIB∶C与出血程度之间存在负相关;基因检测有助于疾病分型诊断;FIB∶C/纤维蛋白原抗原(FIB∶Ag)比值<0.7可作为临床分型依据。凝血酶时间可作为异常纤维蛋白原血症诊断及纤维蛋白原替代治疗的疗效判定依据。
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编辑人员丨3天前
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错义变异所致遗传性低纤维蛋白原血症家系的遗传学分析
编辑人员丨3天前
目的:回顾性分析2个新的杂合错义变异所致遗传性低纤维蛋白原血症(IFD)家系的表型和基因变异,并探讨其分子发病机制。方法:选取2个分别于2021年3月30日和2021年5月27日就诊于温州医科大学附属第一医院的IFD先证者及其家系成员作为研究对象。收集临床资料,并检测先证者及其家系成员的凝血指标,用Sanger测序法分析先证者 FGA、FGB及 FGG基因的变异位点。利用生物信息学软件分析候选变异位点的保守性并预测变异蛋白的致病性,同时模拟变异前后蛋白质结构及分子间作用力的变化。 结果:先证者1为18岁男性,血浆纤维蛋白原活性(Fg:C)和血浆纤维蛋白原抗原(Fg:Ag)均明显偏低,分别为0.80 g/L和1.00 g/L。先证者2为43岁男性,其Fg:C和Fg:Ag分别为1.35 g/L和1.30 g/L,均偏低;先证者1的父亲、先证者2的父亲及儿子的Fg:C和Fg:Ag均偏低。测序结果发现先证者1及其父亲 FGG基因的第7外显子均存在c.688T>G(p.Phe230Val)杂合错义变异;先证者2及其父亲和儿子 FGA基因的第6外显子均存在c.2516A>C(p.Asn839Thr)杂合错义变异。同源性分析表明Phe230和Asn839残基在进化上高度保守。生物信息学软件预测提示p.Phe230Val和p.Asn839Thr变异均为致病性;蛋白模拟模型结果显示p.Asn839Thr变异使氨基酸之间的氢键发生改变,从而影响蛋白空间结构的稳定性。 结论:p.Phe230Val和p.Asn839Thr杂合错义变异可能是这2个家系发生IFD的原因。
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编辑人员丨3天前
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纤维蛋白原γ链Ile171His突变导致遗传性低纤维蛋白原血症家系研究
编辑人员丨3天前
目的:对一个遗传性低纤维蛋白原血症家系进行临床表型和基因型研究,并探讨其分子发病机制。方法:抽取于2018年12月至2019年10月就诊于北京大学国际医院的全部家系成员外周血,检测活化部分凝血活酶时间、凝血酶原时间、凝血酶时间和血栓弹力图。纤维蛋白原活性和抗原分别用Clauss法和免疫比浊法检测。PCR扩增纤维蛋白原基因FGA、FGB和FGG所有外显子及其侧翼序列,PCR产物纯化后直接测序进行基因分析。结果:先证者凝血酶原时间(15.2 s)、凝血酶时间(18.7 s)延长,纤维蛋白原活性(1.60 g/L)及抗原(1.61 g/L)成比例降低;血栓弹力图显示K值(4.8 min)延长,Angle值(42.3°)减小。先证者父亲、女儿、儿子、哥哥及先证者哥哥幼女检测结果与之相似。先证者FGG基因的第5外显子存在c.510_512发生微小缺失突变。结论:新发现的FGG基因第5外显子c.510_512del(Gln170_Ile171 del ins His)杂合错义突变是导致本研究家系遗传性低纤维蛋白原血症发生的分子机制。
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编辑人员丨3天前
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一例 FGG IVS7-12A>G剪接位点变异导致的遗传性无纤维蛋白原血症患者的表型及遗传学分析
编辑人员丨3天前
目的:对1例遗传性无纤维蛋白原血症家系进行临床表型和基因型分析,探讨其分子发病机制。方法:用全自动血液凝固分析仪检测先证者及其家系成员血浆凝血酶原时间(prothrombin time,PT)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)、凝血酶时间(thrombin time,TT)、纤维蛋白(原)降解产物[Fibrin(ogen) degradation products,FDPs]、D二聚体(D-dimer,D-D)、纤溶酶原活性(plasminogen activity,PLG:A)及硫酸鱼精蛋白对TT的纠正实验;分别用Clauss法和免疫比浊法检测纤维蛋白原(fibrinogen,Fg)活性和抗原含量;用PCR扩增纤维蛋白原 FGA、 FGB和 FGG基因的所有外显子及其侧翼序列,扩增产物纯化后直接测序分析,寻找基因变异位点并排除基因多态性;利用Human Splicing Finder、MutationTaster、PROVEAN在线软件对变异引起的剪接位点改变和致病性进行预估和评分。 结果:先证者FDPs、D-D正常,PT、APTT、TT明显延长,纤维蛋白原活性及抗原含量明显降低(均<0.1 g/L);其妹与父母TT轻度延长(18.20~18.50 s),纤维蛋白原活性(1.27~1.54 g/L)及抗原含量(1.34~1.56 g/L)轻度降低;基因分析显示先证者携带 FGG基因IVS7-12A>G(g.4147A>G)纯合变异,其妹及父母均携带 FGG IVS7-12A>G杂合变异;Human Splicing Finder、Mutation Taster软件分析表明,该变异可产生新的剪接位点,导致第7外显子长度增加11个碱基,造成编码序列改变。PROVEAN预测为有害的变异。 结论:FGG IVS7-12A>G可能导致剪接位点的改变,是该先证者无纤维蛋白原血症的分子机制。
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编辑人员丨3天前
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基于芯片数据的慢性阻塞性肺疾病患者的生物信息学分析
编辑人员丨3天前
目的:通过对正常人和慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者肺组织的芯片数据进行生物信息学分析,探究参与调控COPD的Hub基因及其在COPD中的作用。方法:从GEO数据库中下载mRNA表达谱数据集GSE106986,筛选出正常人和COPD患者这2组样本的肺组织之间的差异表达基因,并对其进行功能注释,根据蛋白质互作网络筛选出参与COPD调控的Hub基因。使用CIBERSORT数据库进行免疫细胞类群分析,进而探讨Hub基因在COPD中的作用。结果:GSE106986及KEGG信号通路富集分析显示共有47个差异表达基因,其中有37个上调基因主要参与疟疾、氨基糖/核苷酸的糖代谢、果糖/甘露糖代谢和补体途径,而10个下调基因主要参与脂肪酸生物合成过程。基因本体论富集分析表明,差异表达基因主要参与对细菌的防御反应、细胞外基质和结构的形成及负性调节凝血等生物过程。蛋白质互作网络分析共筛选出Hub基因:FGG、FGA、IL-6、SERPINE1、SPP1。结合CIBERSORT数据库对2组样本进行免疫细胞类群分析发现,Hub基因SPP1可能主要通过作用于树突状细胞、单核细胞或巨噬细胞参与COPD的发生、发展。结论:COPD患者肺组织中差异基因表达可能导致代谢及细胞生物功能异常,而SPP1基因则可能通过作用于上述免疫细胞参与COPD的发生、发展。
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编辑人员丨3天前