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基于凋亡相关长非编码RNA的肺腺癌预后风险模型的构建与验证
编辑人员丨3天前
目的:检测凋亡相关长非编码RNA(lncRNA)对肺腺癌(LUAD)预后的预测能力,并探讨其分子机制。方法:从癌症基因组图谱(TCGA)数据库和高通量基因表达数据库(GEO)分别下载535例和125例LUAD患者转录组和临床信息,筛选出与161个凋亡基因高度相关的lncRNA。通过Cox回归和lasso分析获取预后相关lncRNA并构建预测模型,并验证模型的稳定性。通过肿瘤突变负荷(TMB)、药物敏感性、免疫细胞相关性和基因集变异分析探讨该模型可能的生物学途径及潜在的分子机制。结果:研究构建一个由19个凋亡相关的lncRNA组成的LUAD预后预测模型。通过模型风险评分可将LUAD患者分为高低风险组,高评分与患者总生存率呈负相关( P<0.05)。训练集和测试集中1、3、5年的受试者工作特征曲线下面积(AUC)均>0.7。该评分与患者的临床指标如总分期[Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ+Ⅳ分别为-0.069(-0.256,0.169)比0.063(-0.156,0.309)比0.099(-0.099,0.463), H=16.9, P<0.01]、T分期[T1/T2/T3+T4分别为-0.083(-0.389,0.130)比0.037(-0.165,0.282)比0.180(-0.066,0.392), H=20.8, P<0.01]和N分期[N0/N1/N2+N3分别为-0.055(-0.252,0.201)比0.043(-0.143,0.357)比0.119(-0.064,0.457), H=13.1, P<0.01]成正相关,可作为LUAD的独立预后因素(风险比=3.402,95%可信区间:2.338~4.952, P<0.01)。高评分组患者对Gefitinib的药物敏感性高于低评分组[2.168(2.101,2.239)比2.204(2.153,2.251), Z=11.60, P<0.01],同时对Dasatinib[0.989(0.353,2.056)比1.463(0.809,2.402), Z=11.60, P<0.01]以及Imatinib[4.925(4.873,4.971)比4.937(4.892,4.972), Z=10.60, P<0.05]的药物敏感性也高于低评分组。评分影响肿瘤免疫细胞含量。高风险组TMB高于低风险组[6.105(2.395,12.421)比4.342(1.579,10.237), Z=8.41, P<0.05],且主要富集glycolysis,myc targets v1和mtorc1 signaling等信号通路。 结论:建立基于凋亡相关lncRNA的LUAD预后模型,并验证了该模型的性能。
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编辑人员丨3天前
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非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗疗效预测标志物的研究现状
编辑人员丨3天前
免疫检查点抑制剂显著提高了非小细胞肺癌患者的生存率,开创了肺癌治疗的新纪元。尽管如此,大多数肺癌患者并没有从免疫治疗中受益。因此,确定有助于筛选可能受益于免疫疗法人群的生物标志物至关重要。肿瘤细胞程序性死亡-配体1(PD-L1)表达是目前临床上最常用的预测标志物,其他业已被证明具有潜在预测能力的生物标志物包括肿瘤突变负荷、肿瘤浸润淋巴细胞、肠道微生物群、肺免疫预后指数等。本文总结了筛选非小细胞肺癌免疫治疗优势人群的当前和有潜力的预测生物标志物,以期更好地为非小细胞肺癌患者选择合适的免疫疗法。
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编辑人员丨3天前
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真实世界老年小细胞肺癌患者一线免疫联合化疗疗效与不良反应观察
编辑人员丨3天前
目的:探讨真实世界中老年小细胞肺癌(SCLC)患者一线免疫联合化疗疗效和不良反应。方法:回顾性分析2013年1月至2023年6月就诊于北京医院经穿刺/气管镜活检或手术病理明确诊断SCLC并接受一线内科治疗的广泛期老年患者(≥65岁)148例,其中化疗组103例、免疫联合化疗组(联合组)45例。按年龄分为≥75岁组和<75岁组,比较不同年龄组、一线不同治疗方式的疗效和免疫相关不良反应情况。评价程序性死亡配体1(PD-L1)表达和肿瘤突变负荷(TMB)表达情况及与生存的关系。采用实体瘤疗效评价标准(RECIST1.1)评价近期疗效,常见不良反应分级评价标准(CTCAE 4.03)评价免疫相关不良反应。Kaplan-Meier法进行生存曲线分析,并进行Log-rank检验。Cox风险比例回归模型分析影响预后的因素。结果:老年SCLC患者一线联合组总有效率(ORR)79.1%(34/43),高于化疗组63.2%(60/95),但差异未达到统计学意义( χ2=3.451, P=0.063)。≥75岁组患者联合组ORR显著高于化疗组,分别为87.5%(7/8)比48.6%(17/35)( χ2=4.001, P=0.045)。总体患者联合组中位无进展生存时间(mPFS)与化疗组比较差异无统计学意义(5.43个月比6.07个月, P=0.660)。与化疗组相比,联合组延长患者中位总生存时间(mOS),但差异未达到统计学意义(13.63个月比11.97个月, P=0.205)。≥75岁患者中联合组mPFS低于化疗组(2.97个月比6.47个月),但mOS较化疗组延长(13.50个月比11.40个月),差异均未达到统计学意义(均 P>0.05)。<75岁患者中联合组与化疗组mPFS和mOS差异均无统计学意义(均 P>0.05)。存在严重合并症的老年患者中,联合组mPFS和mOS均低于化疗组(5.40个月比7.30个月、10.70个月比12.27个月,均 P>0.05)。不伴有严重合并症患者中,联合组与化疗组mPFS差异无统计学意义( P>0.05),但联合组mOS明显延长(20.57个月比11.57个月, P=0.054)。老年SCLC患者PD-L1肿瘤细胞阳性比例分数(TPS)阳性率(≥1%)23.5%(4/17),高TMB(≥9 mut/Mb)表达率69.0%(11/16)。总体免疫相关不良反应发生率为71.0%(32/45),3级以上33.3%(15/45),最常见的3级不良反应有皮疹、免疫相关性肺炎和乏力。 结论:老年SCLC患者一线免疫联合化疗较单纯化疗提高总有效率和中位总生存时间;≥75岁、不伴有严重合并症患者免疫联合化疗mOS获益更加明显,老年SCLC患者存在低PD-L1阳性率和高TMB表达,老年患者免疫相关不良反应总体可控。
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编辑人员丨3天前
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骨髓增生异常综合征基因突变特征及突变负荷相关临床分析
编辑人员丨3天前
目的:探讨骨髓增生异常综合征(MDS)基因突变特征及突变负荷与患者一般情况、疾病亚型、染色体核型间的关系和临床价值。方法:采用高通量测序靶向检测以2016年1月至2019年4月于河南省肿瘤医院就诊的191例MDS患者和9例MDS继发急性髓细胞白血病(SAML)患者的65种血液肿瘤相关基因,分析异常基因特点、突变负荷,及与疾病亚型、染色体核型和患者年龄等的关系。结果:共有148例(77.5%)MDS患者发现突变,其中包含47种异常基因和186个突变位点。9例SAML患者均发现基因突变,突变个数显著高于MDS患者(χ 2=11.911, P=0.018)。MDS患者检出异常基因中,U2AF1(37.3%)和ASXL1(41.6%)等突变频率较高,且不同异常基因间突变负荷间差异有统计学意义( F=91.946, P<0.001)。不同亚型MDS患者,基因突变个数存在差异,EB-2型基因突变个数最多[(2.2±1.5)个]。在SLD、MLD、EB-1和EB-2中,携带≥3个突变的比例逐渐增高(χ 2=52.471, P=0.037)。TP53突变与异常核型相关(r φ=0.177, P=0.019),特别与复杂核型相关(r φ=0.440, P<0.001),而NPM1突变与正常染色体核型相关(r φ=0.173, P=0.024)。30岁以下患者携带突变个数最少,突变个数随着年龄增大而增加,其中60~79岁患者的突变个数最多( P=0.017),表观遗传学相关基因随年龄增长而突变频率增加( P=0.041)。 结论:MDS相关基因突变特征及其突变负荷与疾病的亚型、染色体核型及患者年龄等临床因素密切相关。
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编辑人员丨3天前
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炎症与骨髓增殖性肿瘤的研究现状
编辑人员丨3天前
骨髓增殖性肿瘤(MPN)是一组以骨髓一系或多系髓细胞增殖为特征的克隆性造血干细胞疾病,其中经典型MPN包括真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)和原发性骨髓纤维化(PMF),即Ph -MPN。MPN驱动基因Janus激酶( JAK)2、促血小板生成素受体( MPL)和钙网蛋白( CALR)基因突变,均可激活JAK/信号转导和转录激活因子(STAT)信号通路,上调MPN患者的炎症因子表达水平,形成炎症微环境,并促进克隆细胞不断增殖,导致患者体质症状加重、血栓形成、易向骨髓纤维化(MF)和急性白血病(AL)进展,预后不良。近年,炎症在MPN中的作用逐渐受到重视。笔者拟就炎症对MPN发生和演变、症状负荷、预后及治疗影响的研究现状进行总结,旨在为探索MPN患者新型预后分层标志物和治疗靶点提供参考。
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编辑人员丨3天前
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自体树突状细胞疫苗用于低突变负荷和“冷肿瘤”上皮性卵巢癌患者免疫治疗
编辑人员丨3天前
非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占肺癌的80%以上,晚期NSCLC的治疗手段比小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)多,除传统放化疗外,可根据组织病理和生物标志物的不同选择分子靶向治疗、免疫治疗、抗血管生成药物治疗等个体化治疗手段。
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编辑人员丨3天前
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前列腺多形性巨细胞型腺癌2例临床病理学分析
编辑人员丨3天前
目的:探讨前列腺多形性巨细胞型腺癌(PGCC)的临床病理及分子特征。方法:收集2例前列腺PGCC,复查切片并进行免疫组织化学(IHC)及425基因高通量测序(NGS)检测,同时复习文献,总结其临床病理、IHC及分子特征。结果:2例前列腺PGCC患者年龄为55岁和70岁,组织形态上均可见数量不等多形性巨细胞伴有奇异细胞核(均>50%),伴有高级别经典型腺泡腺癌;IHC只有部分肿瘤性巨细胞表达雄激素受体、NKX3.1、P504s、前列腺特异性抗原(PSA)等前列腺上皮分化的标志物,同时部分细胞表达GATA3。NGS检测到多个基因的致病性/可能致病性变异及融合(TP53变异、BRAF变异、ZSCAN25-BRAF融合),导致TP53及BRAF功能异常,同时检测到SDHA及DNMT3A基因变异,形成截短蛋白,可能参与肿瘤发生发展;例2内分泌治疗后出现雄激素受体拷贝数扩增;微卫星状态分析提示2个病例均为微卫星稳定型,肿瘤突变负荷为低水平。结论:PGCC多见于老年男性,形态学表现为在高级别经典型腺泡腺癌中出现多形性奇异核分化,部分前列腺分化标志物表达减少或缺失,具有不同于经典型前列腺腺癌的基因变异,可能影响肿瘤的进展和预后,并为靶向治疗提供了依据。
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编辑人员丨3天前
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分化性甲状腺癌形态学谱系与分子生物学特征
编辑人员丨3天前
高通量基因检测技术阐明了甲状腺滤泡上皮细胞起源甲状腺癌的基因谱。本文对分化性甲状腺癌(DTC)形态学谱系和分子生物学特征进行综述。目前已有基因学数据揭示,DTC在体细胞突变负荷和肿瘤分化上呈特征性基因-形态学表型。这些新的发现,可进一步洞悉甲状腺癌发生发展的机制,有效地将甲状腺癌临床病理和基因学特征相结合,以指导DTC的临床治疗。
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编辑人员丨3天前
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恩沃利单抗治疗晚期微卫星高度不稳定/错配修复缺陷结肠癌长获益后再发小细胞肺癌1例
编辑人员丨3天前
患者男,61岁,因"腹胀、腹泻伴右下腹疼痛1个月"于2017年5月8日就诊。既往体健,吸烟史10年(平均20支/d),饮酒史8年(平均100 ml/d),一妹妹有乳腺癌病史。初诊时腹部CT示,回盲部占位性病变,肠系膜淋巴结肿大。癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)7.29 ng/ml。5月21日行剖腹探查+右半结肠切除+腹腔淋巴结清扫+末段回肠横结肠吻合术。术后病理诊断:(结肠)黏液腺癌,部分呈印戒细胞癌,侵及肠壁全层。免疫组化染色:癌细胞错配修复蛋白同源物1(mutL protein homolog 1, MLH1)、减数分裂后分离增强蛋白2弱阳性,错配修复蛋白同源物2(mutS protein homolog 2, MSH2)、错配修复蛋白同源物6阴性,Ki-67指数约为70%,肠周淋巴结可见转移癌(5/17)。术后病理分期为T3N2aM0 ⅢB期。术后3个月复查肿瘤标志物CEA,在正常范围。6—12月接受奥沙利铂+卡培他滨方案辅助化疗8个周期。末次化疗后3个月(2018年3月6日)常规复查腹部增强CT,见腹主动脉旁增大淋巴结,转移不除外。进一步行正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography-computed tomography, PET-CT)检查,示腹腔多发增大淋巴结,代谢异常增高,考虑转移(图1)。患者当时无特殊不适症状,未接受进一步治疗。2018年6月患者开始出现腰腹部疼痛并逐渐加重,伴体重减轻,口服阿片类止痛药物症状缓解。8月21日行腹部增强CT检查,示吻合口周围肠管扩张,腔内积液,并可见气液平面,考虑肠梗阻;腹主动脉旁淋巴结较前明显增大,局部呈肿块样改变,与邻近降主动脉及脊柱分界不清(图2)。对手术标本进行基因检测,结果提示为微卫星高度不稳定(high frequency microsatellite instability, MSI-H),肿瘤突变负荷为36.67个/Mb,检测到MLH1 K196fs、MSH2 Y757X基因突变,未检测到Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物、神经母细胞瘤RAS病毒癌基因同源物、鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B基因突变。遗传性肿瘤变异基因检测未见致病性胚系突变。患者入组了恩沃利单抗纳米抗体Ⅰb期临床试验,于9月3日开始接受恩沃利单抗治疗,180 mg(2.5 mg/kg体重),皮下注射,每周1次。11月21日(治疗后3个月)首次疗效评价达部分缓解(partial remission, PR)。之后恩沃利单抗维持治疗2年,末次用药日期为2020年10月12日,后停药观察,维持PR,截至影像学末次疗效评价日期(2022年7月20日)依然未见复发(图2),期间未出现明显的免疫治疗相关不良反应。
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编辑人员丨3天前
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全外显子组测序筛查食管鳞状细胞癌放疗抵抗相关基因研究
编辑人员丨3天前
目的:比较食管鳞状细胞癌(ESCC)术后放疗后不同预后患者的基因谱差异,筛选与放疗抵抗相关的遗传变异。方法:选择2015年1月至2019年12月在南通大学附属医院接受根治性手术及术后辅助放疗的32例ESCC患者为研究对象,根据1年内是否出现照射野内复发分为复发组(放疗抵抗组, n=16)和稳定组(放疗敏感组, n=16)。分别提取患者的基因组DNA,利用全外显子组测序(WES)技术进行高通量测序。应用Trimmomatic、BWA、Picard生物信息学分析软件处理数据,通过GATK对比获得比对文件,然后利用Vardict软件从测序数据中筛选出两组的各类遗传变异。采用Kaplan-Meier法估算患者无瘤生存期(DFS)、总生存期(OS)。Cox比例风险回归模型分析影响ESCC患者DFS和OS的独立危险因素。 结果:经样本数据质量控制,本研究最终纳入26例患者进行后续分析,复发组和稳定组各13例。全组非沉默肿瘤突变负荷中位数为0.95个/Mb,突变碱基替换类型均以C>T的转换为主,其次为C>G的颠换;发生频率最高的遗传变异依次是单核苷酸多态性(SNP)(75.1%)、缺失突变(13.7%)、插入突变(10.5%);复发组中肿瘤特有突变数目较稳定组稍高(中位突变数分别为36、34),且两组突变频率前十的基因谱明显不同。复发组中检测到392个特有突变基因,前5个分别为:MUC19、NPIPA5、EPPK1、FLG和FOXG1。稳定组检测到192个特有突变基因,前5个分别为TCHH、WNK1、AIM1L、COL6A5和DPCR1。复发组中位DFS和中位OS分别为15.0个月(95% CI为10.1个月~未达到)和26.2个月(95% CI为19.8个月~未达到),稳定组患者均未出现复发或转移。单因素分析发现,GRIK2( χ2=6.81, P=0.009)、MUC4( χ2=4.25, P=0.039)、MUC5B( χ2=4.03, P=0.045)、PRRG1( χ2=5.15, P=0.023)基因突变、3p缺失( χ2=4.16, P=0.041)和14q缺失( χ2=7.09, P=0.008)与DFS相关;FLG( χ2=6.41, P=0.011)、NPIPA5( χ2=4.57, P=0.033)、PKD1L2( χ2=6.41, P=0.011)、FOXG1( χ2=4.57, P=0.033)基因突变、3p缺失( χ2=3.88, P=0.049)、14q缺失( χ2=5.66, P=0.017)和18p缺失( χ2=3.85, P=0.050)与OS相关。多因素分析发现,14q缺失( HR=3.65,95% CI为1.18~11.32, P=0.025)是影响术后辅助放疗ESCC患者DFS的独立危险因素,FLG( HR=8.94,95% CI为1.52~52.74, P=0.016)、NPIPA5( HR=6.36,95% CI为1.23~33.03, P=0.028)基因突变和14q缺失( HR=3.82,95% CI为1.18~12.31, P=0.025)是影响术后辅助放疗ESCC患者OS的独立危险因素。 结论:WES结果提示,术后辅助放疗ESCC复发组与稳定组的基因突变类型和突变率基本一致,但两组的基因突变谱明显不同。FLG、NPIPA5基因突变和14q缺失可作为预测术后辅助放疗ESCC患者预后的分子标志物。
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编辑人员丨3天前