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A molecular framework underlying low-nitrogen-induced early leaf senescence in Arabidopsis thaliana
编辑人员丨6天前
Nitrogen(N)deficiency causes early leaf senescence,resulting in accelerated whole-plant maturation and severely reduced crop yield.However,the molecular mechanisms underlying N-deficiency-induced early leaf senescence remain unclear,even in the model species Arabidopsis thaliana.In this study,we identified Growth,Development and Splicing 1(GDS1),a previously reported transcription factor,as a new regulator of nitrate(NO3-)signaling by a yeast-one-hybrid screen using a NO3 enhancer fragment from the promoter of NRT2.1.We showed that GDS1 promotes NO3-signaling,absorption and assimilation by affecting the expression of multiple NO3-regulatory genes,including Nitrate Regulatory Gene2(NRG2).Interestingly,we observed that gds1 mutants show early leaf senescence as well as reduced NO3 content and N uptake under N-deficient conditions.Further analyses indicated that GDS1 binds to the promoters of several senescence-related genes,including Phytochrome-Interacting Transcription Factors 4 and 5(PIF4 and PIF5)and represses their expression.Interestingly,we found that N deficiency decreases GDS1 protein accumulation,and GDS1 could interact with Anaphase Promoting Complex Subunit 10(APC10).Genetic and biochemical experiments demonstrated that Anaphase Promoting Complex or Cyclosome(APC/C)promotes the ubiquitination and degradation of GDS1 under N deficiency,resulting in loss of PIF4 and PIF5 repression and consequent early leaf senescence.Furthermore,we discovered that overexpression of GDS1 could delay leaf senescence and improve seed yield and N-use efficiency(NUE)in Arabidopsis.In summary,our study uncovers a molecular framework illustrating a new mechanism underlying low-N-induced early leaf senescence and provides potential targets for genetic improvement of crop varieties with increased yield and NUE.
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编辑人员丨6天前
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Dysfunctional gene splicing in glucose metabolism may contribute to Alzheimer’s disease
编辑人员丨6天前
The glucose metabolism is crucial for sustained brain activity as it provides energy and is a carbon source for multiple biomacromolecules; glucose metabolism decreases dramatically in Alzheimer’s disease (AD) and may be a fundamental cause for its development. Recent studies reveal that the alternative splicing events of certain genes effectively regulate several processes in glucose metabolism including insulin receptor, insulin-degrading enzyme, pyruvate kinase M, receptor for advanced glycation endproducts, and others, thereby, influencing glucose uptake, glycolysis, and advanced glycation end-products-mediated signaling pathways. Indeed, the discovery of aberrant alternative splicing that changes the proteomic diversity and protein activity in glucose metabolism has been pivotal in our understanding of AD development. In this review, we summarize the alternative splicing events of the glucose metabolism-related genes in AD pathology and highlight the crucial regulatory roles of splicing factors in the alternative splicing process. We also discuss the emerging therapeutic approaches for targeting splicing factors for AD treatment.
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编辑人员丨6天前
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可变剪接事件结合剪接因子预测乳头状肾细胞癌生存模型的建立
编辑人员丨6天前
目的:探讨可变剪接事件结合剪接因子对乳头状肾细胞癌患者预后的预测作用。方法:从TCGA数据库下载乳头状肾细胞癌患者的临床相关资料(性别、年龄、分期等)及转录组数据,并从TCGASpliceSeq数据库获得可变剪接事件信息。通过R语言软件及程序包,使用LASSO、Cox回归模型筛选相关可变剪接事件及相关特异剪接因子,建立乳头状肾细胞癌预后模型,进行独立预后分析,并绘制剪接事件相关的调控网络。结果:通过单因素Cox比例风险回归模型确定1 405个可变剪接事件与乳头状肾细胞癌相关,包括可变受体位点(AA)事件98个、可变供体位点(AD)事件101个、可变启动子(AP)事件333个、可变终止子(AT)事件346个、外显子跳跃(ES)事件448个、外显子互斥(ME)事件3个和内含子保留(RI)事件76个。经过LASSO、多因素Cox比例风险回归分析,并结合临床数据,显示可变剪接事件(C16orf13|32924|ES、TSFM|22759|ES、MACF1|1881|ES、ATP5C1|10726|ES、UNG|24277|AP、UNKL|33077|AP)可能是乳头状肾细胞癌的独立预后风险因素( HR=1.028,95% CI:1.018~1.039, P<0.01)。通过相关性分析寻找乳头状肾细胞癌中可变剪接事件与剪接因子之间的潜在调控关系,构建调控网络,共116个剪接因子及1 059个可变剪接事件纳入分析,其中正、负相关调控事件分别为553、506个。 结论:可变剪接事件结合相关临床数据对预测乳头状肾细胞癌患者预后具有一定意义,对探索乳头状肾细胞癌的研究具有重要作用。
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编辑人员丨6天前
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R-loop在骨髓增生异常综合征发病机制及治疗中的研究进展
编辑人员丨6天前
约50%的骨髓增生异常综合征(MDS)患者存在剪接因子突变,包括SF3B1、SRSF2、U2AF1等。不同剪接因子突变引起剪接异常的机制有所不同,但最终能导致相似的MDS表型,提示剪接因子突变可能导致不同于剪切异常的共同致病通路。近期研究发现,SF3B1、U2AF1、SRSF2突变能导致R-loop积累,引起DNA损伤及修复异常,并激活ATR-Chk1通路,最终导致细胞凋亡和肿瘤发生。文章就R-loop在MDS中的发病机制及相关靶向治疗药物的研究进展进行综述。
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编辑人员丨6天前
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SR蛋白家族在细胞凋亡过程中的作用及机制
编辑人员丨6天前
细胞凋亡是多基因严格控制的程序性细胞死亡方式,与多种疾病的发生发展密切相关,目前,凋亡调控的确切机制尚不完全清楚。参与细胞凋亡外源性或内源性调控的相关基因在转录水平可被选择性剪接产生不同的亚型,从而增加了细胞凋亡调控的复杂性。丝氨酸/精氨酸(SR)蛋白是前体信使RNA(pre-mRNA)剪接所需的基本剪接因子,作为选择性剪接的关键调节器,在细胞凋亡调控过程中具有重要的作用。人类SR蛋白家族根据被发现的时间顺序分别命名为富丝氨酸/精氨酸剪接因子1-12(SRSF1-12),由于其自身的特殊结构域,它们在细胞凋亡中的调控作用及机制不尽相同。本文主要综述SR蛋白家族成员在细胞凋亡中的作用和调控机制。
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编辑人员丨6天前
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环状RNA在脑缺血性损伤中作用机制的研究进展
编辑人员丨6天前
环状RNA(circular RNA, circRNA)是广泛存在于生物体内的一种非编码RNA,具有闭合环状结构,经过特殊剪切机制形成,在基因转录后水平发挥重要调控作用。哺乳动物中枢神经系统中存在大量circRNA,与神经细胞增殖、分化、凋亡及脑缺血后神经细胞损伤密切相关。有研究表明脑缺血性疾病发生时,circRNA表达模式显著改变,然而目前对触发circRNA表达改变的因素及其调控网络却知之甚少。文章分析总结现有研究结果,详细描述了circRNA的形成机制、功能作用、在脑组织中的表达特点及其在脑缺血性损伤中的作用和研究进展。随着分子生物学技术的发展及对circRNA临床应用研究的深入,circRNA有望成为脑缺血性疾病早期诊断治疗及评价预后的检查指标。
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编辑人员丨6天前
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急性淋巴细胞白血病基于二代测序的基因突变表达谱及其与预后的关系
编辑人员丨6天前
目的:探讨急性淋巴细胞白血病(ALL)的基因突变表达谱及基因突变对患者预后的影响。方法:收集2016年6月至2017年6月于苏州大学附属第一医院就诊的128例初治ALL患者DNA标本,采用靶向特异的二代测序技术,针对恶性血液疾病相关的51种基因突变进行分析,描述其发生频谱。由于基因突变频谱因疾病亚型而异,基因突变涉及8类通路,包括DNA甲基化、染色体修饰、转录调节、肿瘤抑制、信号转导、RNA剪接、黏着复合物及其他通路。通过Kaplan-Meier法、Cox回归模型分析临床因素及突变基因对患者总生存(OS)和无复发生存(RFS)的影响。结果:二代测序结果显示,128例患者中86例(67.2%)发生至少1种基因突变,27例(21.1%)患者发生≥3种基因突变;突变率较高的基因为JAK(10.9%,14/128)、NOTCH1(10.1%,13/128)、KRAS(8.6%,11/128)、SETD2(7.0%,9/128)、CSMD1(7.0%,9/128)、ETV6(7.0%,9/128)、RUNX1(7.0%,9/128),其中急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)患者中突变率较高的基因为KRAS(9.4%,10/106)、CSMD1(7.5%,8/106)、JAK(7.5%,8/106)、PTPN11(6.6%,7/106)、SETD2(5.7%,6/106)、TET2(5.7%,6/106)、TP53(5.7%,6/106)、PAX5(5.7%,6/106),急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)患者中突变率较高的基因为NOTCH1(54.5%,12/22)、PHF6(27.3%,6/22)、JAK(27.3%,6/22)、RUNX1(22.7%,5/22)、ETV6(18.2%,4/22)。128例ALL患者基因突变总发生频次181次,其中信号转导、转录调节、肿瘤抑制和染色体修饰相关的调节基因突变发生较多,在T-ALL和B-ALL中均如此。在临床特征上,男性患者更易发生多种基因共突变( P=0.002),参与肿瘤抑制通路的基因突变在男性患者中更好发( P=0.054);年龄大的患者参与转录调节和DNA甲基化调节通路的基因更易发生突变( P=0.067, P=0.009);T-ALL较B-ALL更易发生基因突变( P=0.002),也更容易出现基因共突变( P<0.01),且以参与信号转导、转录调节、肿瘤抑制和染色体修饰的基因发生突变为主(均 P<0.05)。Cox回归单因素分析发现,发病年龄小和异基因造血干细胞移植能延长ALL患者OS时间( P=0.005, P=0.003),而对RFS无影响(均 P>0.05),8类调控通路对患者的OS及RFS均无影响(均 P>0.05),JAK基因突变ALL患者OS短( P=0.024)。 结论:基因突变在ALL患者中普遍存在,发生频谱因疾病亚型而异,涉及多种信号通路,其中以参与信号转导、转录调节、肿瘤抑制和染色体修饰相关的调节基因发生突变较多。ALL患者突变基因之间的共存现象频繁,提示ALL患者的遗传复杂性和不稳定性。JAK家族基因突变常提示ALL患者预后较差,但其他各类基因突变对预后的影响有待进一步研究。
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编辑人员丨6天前
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急性髓系白血病全外显子组测序基因突变特点及其与疗效的关系
编辑人员丨6天前
目的:探讨急性髓系白血病(AML)患者全外显子组测序(WES)基因突变特点及其与疗效的关系。方法:回顾性分析2014年12月至2019年9月安徽医科大学第二附属医院收治的30例AML患者资料,总结WES结果及疾病类型、疾病分型、遗传学预后分层、疗效等情况,比较不同临床特征和遗传学预后分层患者突变类型及突变频率。结果:30例AML患者中26例(86.7%)至少发生1个基因突变,其中突变频率>10.0%的基因依次为NRAS、RUNX1、TET2、CEBPA、IDH2、ASXL1,这些突变基因的功能涉及信号通路、转录因子、表观遗传、RNA剪接及其他生物学功能,19例(63.3%)在突变方式上呈现为多种组合的联合突变。在年龄、性别、疾病类型、疾病分型及遗传学预后分层各组中突变率差异均无统计学意义(均 P>0.05)。融合基因阳性8例中突变7例,平均突变频率175.0%(14/8);融合基因阴性22例中突变19例,平均突变频率213.6%(47/22);两组间突变频率差异有统计学意义( P=0.001)。持续缓解14例中突变11例,平均突变频率157.1%(22/14);复发10例中突变9例,平均突变频率200.0%(20/10);原发耐药5例均发生突变,平均突变频率300.0%(15/5);3组间突变频率差异有统计学意义( P=0.009)。 结论:通过WES分析发现,大多数AML患者存在复杂的联合基因突变,且基因突变频率越高提示预后越差。
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编辑人员丨6天前
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基于可变剪切事件甲状腺癌预后模型的建立及调控网络研究
编辑人员丨6天前
目的:分析甲状腺癌的可变剪切(AS)事件,探讨AS事件与甲状腺癌预后的相关性,并建立AS事件与剪接因子(SF)的调控网络。方法:分别从癌症基因图谱(TCGA)和TCGA SpliceSeq数据库下载507例甲状腺癌患者临床资料和AS事件数据,合并得到AS事件生存数据的矩阵,评估7种AS事件的发生情况。采用单因素Cox回归分析筛选与预后相关的AS事件,最小绝对值收敛和选择算子(LASSO)回归分析筛选变量避免模型过度拟合,多因素Cox回归分析构建预后模型。Kaplan-Meier 曲线和受试者工作特征(ROC)曲线对预后模型的价值和效能进行评价。利用Pearson试验分析AS事件与SF的相关性,并对SF基因进行GO富集和KEGG通路分析。结果:本研究共纳入507例甲状腺癌患者,研究发现10 447个基因发生了45 150次可变剪切事件。其中ES为主要类型(38.84%),ME发生次数最少(0.51%)。单因素Cox回归筛选出1 842个与预后相关的AS事件,多因素Cox分析建立了基于USHBP1-48249-AA、CACNB1-40626-AT和BEX5-89679-AP的预后风险模型。以风险分数0.807为最佳临界值,能够很好地区分高风险和低风险组( P<0.001,AUC=0.929)。构建的SF-AS调控网络中发现多个关键SF基因能够调控AS事件的表达,包括CDK12、RBM25、DDX39B、SRRM2和DDX46等。 结论:基于3-AS事件的模型对于评估患者预后具有较高的价值,构建的SF-AS调控网络为探讨甲状腺癌发生发展机制提供了新的思路。
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编辑人员丨6天前
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前颗粒蛋白在脑卒中后失语症患者外周血单核细胞中的表达
编辑人员丨6天前
目的:探究脑卒中后失语症(PSA)患者外周血单核细胞(PBMC)中失语相关基因前颗粒蛋白(GRN)的表达情况。方法:将对数生长期PC12细胞进行培养,细胞密度达到30%~50%时将其分为非特异性干扰组(基因对照组)和特异性干扰组(基因沉默组)。在PC12细胞中沉默GRN的表达后采用高通量转录组测序(RNA-seq)技术分析2组基因可变剪接事件发生情况。选取PSA患者10例(患者组)和健康受试者10例(对照组),2组受试者均于入组当天进行首次采血,并于入组12 d经皮(患者组出院当天)进行第二次采血。采用实时荧光定量聚合酶链式反应(RT-qPCR)测定2组受试者外周血单核细胞(PBMC)中GRN的mRNA表达量的变化和kappaB结合蛋白相关核因子(NFRKB)的可变剪接事件发生情况。患者组接受常规言语治疗,于首次采血和第二次采血后即刻采用汉语失语成套测试(ABC)对其言语功能进行评估,并采用Pearson法分析GRN表达量的变化与ABC各项评分变化的相关性。结果:PC12细胞沉默GRN后,基因沉默组GRN的表达量与基因对照组GRN的表达量相比,差异有统计学意义( P<0.01)。两个样本间,发生显著差异可变剪接的基因共有237个,其中5′端发生可变剪接事件的基因数量最多。基因沉默组NFRKB可变剪接事件的发生概率与基因对照组比较,差异有统计学意义( P<0.05);基因沉默组NFRKB可变剪接事件的发生概率与基因对照组比较,差异有统计学意义( P<0.05)。PSA患者组首次采血血样PBMC中GRN的mRNA表达水平和健康组血样比较,差异有统计学意义( P<0.001);患者组第二次采血血样PBMC中GRN的mRNA表达水平与其首次采血血样比较,差异有统计学意义( P<0.001)。患者组首次采血血样PBMC中NFRKB基因发生可变剪接事件的概率与健康组比较,差异有统计学意义( P<0.05)。患者组第二次采血血样PBMC中NFRKB基因发生可变剪接事件的概率与首次采血比较,差异有统计学意义( P<0.01)。PSA患者第二次评估时的ABC量表口语表达得分显著优于其首次评估,差异有统计学意义( P<0.05),且在ABC量表的口语表达部分中,PSA患者第二次评估时复述评分,显著高于其首次评估,差异有统计学意义( P<0.05)。对患者组首次血样和第二次血样PBMC中GRN表达量的差异与PSA患者ABC量表口语表达评分的差异进行相关性分析,结果发现,GRN表达量的变化与口语表达能力的恢复呈正相关。 结论:GRN可通过调控NFRKB的可变剪接来促进PSA患者言语功能的恢复。
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编辑人员丨6天前