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肾脑蛋白介导的突触可塑性下降在慢性脑低灌注认知功能障碍中的作用及机制
编辑人员丨4天前
目的:探讨肾脑蛋白(kidney brain protein,KIBRA)下调在慢性脑低灌注所致认知功能障碍中的作用和机制。方法:90只雄性SPF Sprague Dawley (SD)大鼠,按照随机数字表法分为四组:假手术组( n=15)、慢性脑低灌注组(2VO组, n=25)、慢性脑低灌注脑立体定位注射AAV-KIBRA组(2VO+AAV-KIBRA组, n=25)、慢性脑低灌注脑立体定位AAV-vector组(2VO+AAV-vector组, n=25)。采用双侧结扎颈总动脉方法建立慢性脑低灌注模型,脑立体定位注射2 μL AAV-KIBRA或AAV-vector,观察30 d。利用Morris水迷宫、离体电生理、p21激活的蛋白激酶3(p21-activated kinase 3,PAK3)酶活性检测、蛋白印迹、免疫共沉淀和Golgi染色方法,分别检测大鼠的空间学习记忆能力、长时程增强(long-term potentiation,LTP)、KIBRA水平表达、PAK3酶活性的变化,并观察树突棘的分布。用SPSS 16.0统计软件分析实验数据,采用单因素方差分析(one-way ANOVA)比较各组间差异,采用LSD检验进行两组间数据差异显著性比较,方差不齐则采用Welch检验。 结果:大鼠慢性脑低灌注1月后,取大鼠海马进行匀浆和蛋白印迹检测KIBRA水平,发现2VO组KIBRA水平较假手术组明显下降[(73.49±4.12)%]( P<0.01),海马CA1区注射AAV-KIBRA显著上调KIBRA水平[(91.91±7.01)%]( P<0.01)。Morris水迷宫检测发现:2VO组大鼠在7 d的平台位置学习训练中的潜伏期[第3~7天学习结果:(48.18±2.82)s、(43.45±2.27)s、(32.27±2.22)s、(26.55±2.37)s、(17.18±2.67)s]显著长于假手术组[(41.67±2.74)s、(32.58±2.57)s、(22.50±2.94)s、(16.91±2.39)s、(8.75±1.52)s](均 P<0.05),2VO+AAV-KIBRA组在7 d的平台位置学习潜伏期[第3~7天分别为:(43.83±2.95)s、(35.25±2.15)s、(26.58±2.03)s、(19.92±2.17)s、(17.75±1.35)s]显著短于2VO组(均 P< 0.01)。撤除平台的Morris水迷宫检测,短期记忆结果显示2VO组大鼠达到平台区域的潜伏期显著长于假手术组,而2VO+AAV-KIBRA组大鼠到达平台潜伏期显著短于2VO组( P<0.01)。同时2VO大鼠的平台区域滞留时间和穿梭次数均少于假手术组( P<0.01),而2VO+AAV-KIBRA组的平台区域滞留时间和穿梭次数则显著多于2VO组( P<0.01)。离体脑片电生理记录显示:高频刺激后,2VO组相对兴奋性突触后场电位(1.43±7.43)显著低于假手术组(2.21±6.54),而2VO+AAV-KIBRA组相对兴奋性突触后场电位(1.90±8.15)高于2VO组( P<0.01)。大鼠海马组织进行免疫共沉淀发现沉淀KIBRA时,蛋白免疫印迹实验可以检测到PAK3。PAK3酶活性检测结果显示:2VO海马组织PAK3的相对酶活性(0.64±0.04)显著低于假手术组(1.02±0.07),而2VO+AAV-KIBRA组PAK3的相对酶活性(0.86±0.03)显著高于2VO组。Golgi染色显示:2VO海马神经元树突棘密度[(6.85±0.43)个/10 μm]显著低于假手术组[(11.83±0.58)个/10 μm],而2VO+AAV-KIBRA组神经元树突棘密度[(10.22±0.39)个/10 μm]显著高于2VO组。 结论:慢性脑低灌注后KIBRA下降在认知功能障碍中发挥重要作用,与突触功能可塑性下降有关,KIBRA下调通过调控PAK3活性而参与树突的结构可塑性。因此,KIBRA可能是防治慢性脑低灌注认知功能的重要靶点。
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编辑人员丨4天前
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球囊肺动脉成形术治疗慢性血栓栓塞性肺动脉高压的效果和安全性
编辑人员丨4天前
目的:评价球囊肺动脉成形术(BPA)治疗慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)的效果和安全性。方法:连续入选2018年2月至2019年9月在中日友好医院呼吸中心住院的CTEPH患者,所有患者经多学科讨论确定无法行肺动脉血栓内膜剥脱术(PEA),具有BPA手术指征。BPA术前评估6 min步行距离(6MWD)、检测血N-末端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平,行右心导管检查获得混合静脉血氧饱和度、平均肺动脉压(mPAP)、心指数和肺血管阻力(PVR),将BPA治疗前与最后一次BPA时各项参数进行对比分析。结果:行BPA治疗的CTEPH患者25例,共行67例次BPA治疗,其中男10例(40.0%),女15例(60.0%),年龄(57.8±7.1)岁,诊断CTEPH到BPA治疗间隔时间20.0(9.0,48.5)个月,共治疗肺动脉302支,18例患者BPA≥2次,术后随访时间5.0(3.5,8.3)个月,术后6MWD、心指数、混合静脉血氧饱和度均显著改善[(425±74)比(345±109)m、(1.99±0.45)比(1.62±0.35)L·min -1·m -2、(68.1±6.5)%比(61.2±6.3)%](均 P<0.05),术后血浆NT-proBNP、mPAP、PVR均显著低于术前[259(93,739)比806(148,2 159)ng/L、(40.6±8.3)比(47.3±10.7)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、(11.9±4.9)比(17.2±6.5)WU(1 WU=80 dyn·s·cm -5)](均 P<0.05)。咯血5例次(7.5%),再灌注肺水肿(RPE)2例次(1.5%);1例因RPE需无创呼吸机治疗,1例围手术期因咯血加重右心衰竭导致死亡。 结论:BPA能显著改善不能行PEA的CTEPH患者的运动耐量和血流动力学参数,手术并发症发生率较低,安全有效。
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编辑人员丨4天前
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中国大动脉炎相关高血压诊治多学科专家共识
编辑人员丨4天前
大动脉炎相关高血压(TARH)常见,且难治病例比例高,是导致大动脉炎患者发生严重不良事件及死亡的重要原因之一。目前尚无TARH诊治的共识,为此,我们组织相关领域专家首次制定了中国TARH诊治多学科专家共识,旨在规范临床诊治及改善患者预后。本共识的主要观点为:① TARH需早期识别、早期诊断和早期治疗;② TARH最主要的机制是免疫炎症介导的血管壁水肿和顺应性降低;③大动脉炎高危人群的识别及诊治流程;④ TARH一经诊断需进行四肢血压和踝臂指数(ABI)测定;⑤建议TARH进行家庭血压监测,规律随访、规范评估;⑥正确识别大动脉炎疾病活动和血管慢性损伤;⑦全面评估TARH疾病活动度、血压分级分期以及靶器官功能;⑧ TARH的治疗应以风湿免疫科为主导的多学科合作诊疗,尽快控制炎症和积极降压治疗,实现大动脉炎和高血压的"双达标"的原则;⑨大动脉炎治疗以诱导疾病缓解和维持病情持续缓解为原则;⑩ TARH应根据受累血管的病变程度选择降压药物,兼顾脑、心、肾的灌注水平,制定个体化的目标值和降压方案;? TARH外科治疗强调内科积极抗炎控制稳定的前提下由多学科团队组成的专家组共同决策,充分权衡手术的获益与风险。
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编辑人员丨4天前
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40例老年急性肺栓塞患者临床诊治分析
编辑人员丨4天前
目的:分析老年急性肺栓塞(APE)患者的临床特点、诊治及结局,以加强APE诊断意识,减少漏诊及误诊。方法:回顾性分析2008年1月至2018年12月在泰达国际心血管病医院收治的APE老年(年龄≥60岁)确诊患者的临床资料,包括危险因素、临床症状和体征、实验室检查、肺栓塞临床可能性评分(Wells评分)、简化肺栓塞严重指数(sPESI)、影像学检查、治疗与转归等。绘制受试者工作特征曲线(ROC)分析Wells评分和螺旋CT肺动脉造影(CTPA)对APE的诊断价值。结果:入选40例老年APE患者,男性占52.5%,年龄(69.6±8.2)岁;主要危险因素为深静脉血栓形成(DVT,52.5%),其次为高血压(37.5%)、心力衰竭(35.0%);主要临床症状为劳力性呼吸困难(87.5%)、胸闷(80.0%),仅有10.0%的患者同时出现呼吸困难、胸痛、咯血三联征,心悸(65.0%)和下肢肿痛(42.5%)也是常见症状;主要临床体征为呼吸急促(呼吸频率>25次/min,80.0%)、肺部湿啰音(52.5%)、心动过速(心率>100次/min,50.0%)。Wells评分评估患病可能性显示,95%的患者评分≥2分,其中中度可能性患病(2~6分)占62.5%,高度可能性患病(≥7分)占32.5%。实验室检查显示,80.0%的患者D -二聚体>0.5 mg/L,72.5%动脉血氧分压(PaO 2)<60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),75.0%动脉血二氧化碳分压(PaCO 2)<35 mmHg,67.5%脑钠肽(BNP)>500 ng/L或N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)>300 ng/L,47.5%心肌肌钙蛋白I(cTnI)>0.3 μg/L。经CTPA确诊率为88.6%(31/35);6例行肺通气/灌注显像确诊5例;4例行核磁共振肺动脉造影(MRPA)确诊。用sPESI评估病情程度显示,36例患者为中危〔sPESI≥1分26例,sPESI 0分但伴有右室功能不全(RVD)和(或)心脏生物学标志物升高10例〕,其中17例行溶栓+抗凝治疗,结果治愈8例,好转8例,死亡1例;18例行抗凝治疗,结果治愈9例,好转7例,自动出院1例,死亡1例;1例右房黏液瘤致PE者行手术治疗,但最终死亡。另外4例低危患者均行抗凝治疗,治愈2例,好转2例。Wells评分联合CTPA确诊APE的ROC曲线下面积(AUC)为0.82(95%可信区间为0.73~0.98, P<0.01),敏感度为74.2%,特异度为90.0%。 结论:DVT和慢性疾病是老年APE患者易患因素,并常伴有呼吸困难、胸闷和下肢肿痛,早期抗凝治疗预后良好;Wells评分对APE诊断有重要预测价值;血D -二聚体有重要的排除价值;CTPA检查为主要确诊手段,综合其他无创检查可进一步确诊;sPESI评分可提示危险分层,进一步指导治疗。
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编辑人员丨4天前
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二甲双胍改善慢性脑低灌注大鼠认知功能障碍的作用和机制
编辑人员丨4天前
目的:探讨二甲双胍(metformin)改善慢性脑低灌注大鼠认知功能障碍的作用和机制。方法:82只3~4月龄SPF级雄性SD大鼠按照随机数字表法分为假手术对照组(Con组, n=15)、假手术二甲双胍给药组(Met组, n=20)、双侧颈总动脉结扎(2-vessel occlusion,2VO)组(2VO组, n=22)、双侧颈总动脉结扎+二甲双胍给药组(2VO+Met组, n=25),采用双侧颈总动脉结扎法建立慢性脑低灌注模型,假手术组只分离血管,不接扎。建模后按照每天100 mg/kg剂量连续4周给予二甲双胍溶液饮用水。二甲双胍干预4周后,Morris水迷宫实验检测大鼠的空间认知功能,在体电生理技术检测大鼠的长时程增强,酶联免疫吸附实验(ELISA)检测海马组织的炎性因子肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)和白介素-6(interleukin-6,IL-6)浓度水平,同时采用高尔基染色观察海马神经元树突棘的密度,透射电镜观察海马神经元的突触结构,尤其是囊泡密度。采用SPSS 16.0进行统计分析,水迷宫7 d重复学习训练的逃避潜伏期数据采用重复测量方差分析,其余数据多组间比较采用单因素方差分析,进一步两两比较采用Dunnett's t检验。 结果:Morris水迷宫结果显示,在7 d的学习训练中,4组大鼠逃避潜伏期的时间和组别交互作用不显著( F=0.93, P>0.05),但是时间主效应( F=25.90, P<0.05)和组别主效应( F=13.20, P<0.05)显著;在第3~7天的平台位置学习中,2VO组大鼠逃避潜伏期显著长于Con组和2VO+Met组(均 P<0.05)。休息1 d后检测大鼠短期记忆,结果显示:2VO组大鼠逃避潜伏期显著长于Con组和2VO+Met组( P<0.01),同时2VO大鼠的平台区域滞留时间和穿梭次数均少于Con组( P<0.01)和2VO+Met组( P<0.01)。电生理结果显示:高频刺激后,2VO组相对兴奋性突触后场电位斜率[(1.29±0.09)]显著低于Con组[(2.07±0.09)]和2VO+Met组[(1.69±0.08)]( P<0.01)。ELISA结果显示:2VO组海马组织TNF-α含量水平显著高于Con组和2VO+Met组;2VO组海马组织IL-1β和IL-6含量水平显著高于Con组和2VO+Met组。2VO组海马神经元树突棘密度显著低于Con组和2VO+Met组。2VO组海马神经元不成熟树突棘密度和比例显著高于Con组和2VO+Met组。2VO组海马CA1区神经元的突触囊泡密度[(230.29±19.44)个/μm 2]显著低于Con组[(414.52±13.17)个/μm 2]和2VO+Met组[(313.19±12.42)个/μm 2](均 P<0.05)。 结论:二甲双胍能够降低慢性脑低灌注海马组织神经炎性反应,同时能够改善突触可塑性和认知功能障碍,在治疗血管性认知功能障碍方面可能具有潜在的应用价值。
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编辑人员丨4天前
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大鼠慢性低灌注脑白质损伤中腺苷A 2A受体的作用及其机制
编辑人员丨4天前
目的:探讨大鼠慢性低灌注脑白质损伤中腺苷A 2A受体(A 2AR)的作用及其机制。 方法:将180只成年雄性SD大鼠采用随机数字表法随机化分为假手术组(SG组, n=60)、慢性低灌注组(CG组, n=60)、慢性低灌注加A 2AR抑制剂组(IG组, n=30)和慢性低灌注加A 2AR激动剂组(AG组, n=30)4组,每组按取材时间不同随机分为2、4、8周3个亚组,其中SG和CG组每个亚组20只,IG组和AG组每个亚组10只。CG组、IG组、AG组通过双侧颈总动脉结扎法建立慢性低灌注模型,建模1 h后IG组和AG组分别用A 2AR抑制剂(2 mg/kg)和激动剂(0.5 mg/kg)腹腔注射,CG组和SG组予生理盐水(5 mL/kg)腹腔注射,每天1次,直到各组观察终点。4组大鼠分别在术后2、4、8周进行水迷宫实验,观察对比各组大鼠到达平台潜伏时间和穿越平台次数。水迷宫实验结束后,SG和CG组10只大鼠处死后取胼胝体,另外10只大鼠和IG、AG组10只大鼠取脑组织制备成冠状面切片。采用Kluver-Barrera染色观察4组大鼠脑组织的病理变化。SG和CG组大鼠采用Western blot检测胼胝体中A 2AR、DNA甲基转移酶(DNMTs)蛋白的表达水平,实时荧光定量聚合酶链反应(qPCR)检测胼胝体中A 2AR、DNMTs mRNA的表达水平,重亚硫酸盐测序法PCR(BSP)检测A 2AR基因启动子区域甲基化水平。 结果:(1)水迷宫实验:SG组术后2、4、8周到达平台潜伏时间分别为(35.12±2.47)s、(37.64±1.59)s、(34.56±1.80)s,穿平台次数分别为(2.6±0.89)次、(2.6±0.54)次、(3.2±0.83)次;CG组术后2、4、8周到达平台潜伏时间分别为(39.58±0.82)s、(39.28±2.76)s、(42.44±2.84)s,穿平台次数分别为(1.4±0.54)次、(1.4±0.54)次、(1.6±0.55)次;IG组术后2、4、8周到达平台潜伏时间分别为(41.56±2.29)s、(44.26±1.60)s、(44.32±2.37)s,穿平台次数分别为(1.4±0.55)次、(1.0±0.71)次、(1.4±0.89)次;AG组术后2、4、8周到达平台潜伏时间分别为(37.64±2.41)s、(37.34±2.36)s、(39.24±1.73)s,穿平台次数分别为(1.8±0.45)次、(1.6±0.55)次、(1.8±0.83)次。SG、CG、IG组随低灌注时间延长到达平台潜伏时间呈上升趋势,差异均有统计学意义( P值均<0.05),AG组内不同时间点到达平台潜伏时间差异无统计学意义( P>0.05)。与SG组比较,CG组、IG组到达平台潜伏时间在术后2、4、8周时明显增加,AG组在术后2、8周时明显增加,差异均有统计学意义( P值均<0.05);与CG组比较,不同时间点IG组到达平台潜伏时间均明显增加,AG组均明显减少,差异均有统计学意义( P值均<0.05)。SG组内随时间延长大鼠穿越平台次数呈上升趋势,差异有统计学意义( P<0.05),CG、IG、AG组内不同时间点穿越平台次数差异均无统计学意义( P值均>0.05)。与SG组比较,CG组、IG组、AG组不同时间点穿越平台次数均减少,差异有统计学意义( P值均<0.05);CG组、IG组、AG组两两比较,不同时间点穿越平台次数差异均无统计学意义( P值均>0.05)。(2)大鼠脑组织Kluver-Barrera染色结果显示:SG组大鼠神经纤维排列整齐,无空泡形成,神经纤维髓鞘完整。与SG组相比,CG组、IG组、AG组大鼠神经纤维变得疏松,部分纤维排列紊乱,局部出现空泡,且随着慢灌注时间的增加,变化更加明显。与CG组相比,IG组神经纤维变得更加疏松,纤维排列紊乱,空泡增加;AG神经纤维变得紧密,紊乱程度有所降低,空泡减少。(3)Western blot检测胼胝体A 2AR和DNMTs蛋白相对表达量:组内比较,CG组A 2AR、DNMT3a、DNMT3b蛋白的相对表达量随时间延长均呈下降趋势,差异均有统计学意义( P值均<0.05);SG组各项指标和CG组DNMT1蛋白的相对表达量在不同时间点的差异均无统计学意义( P值均>0.05)。组间比较,CG组术后2、4、8周A 2AR蛋白的相对表达量均低于SG组,术后2、4、8周DNMT1、DNMT3a蛋白的相对表达量和术后2、4周DNMT3b蛋白的相对表达量均高于SG组,差异均有统计学意义( P值均<0.05)。(4)qPCR检测胼胝体DNMTs mRNA表达水平:组内比较,CG组术后2、4、8周DNMT3a、DNMT3b mRNA的相对表达量随时间延长均呈先上升再下降趋势,差异有统计学意义( P值均<0.05),A 2AR、DNMT1 mRNA相对表达量差异均无统计学意义( P值均>0.05);而SG组DNMT1 mRNA随时间延长呈下降趋势( P<0.05),A 2AR、DNMT3a、DNMT3b mRNA在不同时间点的相对表达量差异均无统计学意义( P值均>0.05)。组间比较,CG组术后2、4、8周A 2AR mRNA的相对表达量均低于SG组,DNMT1、DNMT3a、DNMT3b mRNA的相对表达量均高于SG组,差异均有统计学意义( P值均<0.05)。(5)BSP检测甲基化水平:CG组在CpG12位点出现明显G锋,而SG组则转化为A锋。CG组甲基化位点比例15.83%(19/120)明显高于SG组的4.17%(5/120),差异有统计学意义(χ 2=9.074, P<0.01)。 结论:A 2AR在慢性低灌注脑白质损伤中发挥保护效应,其表达水平下调参与介导脑白质损伤,A 2AR表达下调可能与A 2AR DNA启动子区域甲基化水平增强有关。
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编辑人员丨4天前
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AMPA受体内化抑制剂GluA2-3Y对慢性脑低灌注模型大鼠认知功能及突触后蛋白表达的影响
编辑人员丨4天前
目的:探究α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑-丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid,AMPA)受体内化抑制剂GluA2-3Y对慢性脑低灌注大鼠认知功能及海马突触后蛋白表达的影响。方法:48只成年雄性SD大鼠按照随机数字表法分为Sham组、2VO组、高剂量GluA2-3Y组和低剂量GluA2-3Y组,每组12只。采用双侧颈总动脉永久性结扎法(two vessel occlusion,2VO)构建慢性脑低灌注模型,其中Sham组行假手术。高剂量GluA2-3Y组和低剂量GluA2-3Y组分别腹腔注射剂量为3 μmol/kg和0.03 μmol/kg的GluA2-3Y,1次/d,共2周,2VO组和Sham组大鼠腹腔注射对照肽。采用Morris水迷宫和新物体识别实验评测大鼠的学习记忆能力,免疫印迹法评测大鼠海马Akt1、GSK3β(glycogen synthase kinase-3β)、p-GSK3β、GluA2和PSD-95(postsynaptic density-95)的表达,免疫荧光法评测大鼠海马GluA2和PSD-95的表达。采用SPSS 23.0进行数据分析,组间比较采用单因素方差分析,Morris水迷宫结果采用重复测量方差分析,两两比较采用独立样本 t检验。 结果:(1)重复测量方差分析结果显示,在Morris水迷宫实验中,各组大鼠逃避潜伏期的分组与时间的交互作用不显著( F=0.79, P>0.05),组别主效应与时间主效应均显著( F=24.44,40.42,均 P<0.05)。在第5天的定位航行检测中,2VO组大鼠的逃避潜伏期较Sham组长( t=5.87, P<0.05),低剂量GluA2-3Y组和高剂量GluA2-3Y组大鼠的逃避潜伏期均明显短于2VO组( t=2.20,3.41,均 P<0.05),而高剂量GluA2-3Y组与低剂量GluA2-3Y组的逃避潜伏期差异无统计学意义( t=1.37, P>0.05)。2VO组的目标象限停留时间和分辨系数[(14.57±1.40)s,(0.15±0.10)]均明显低于Sham组[(23.71±2.57)s,(0.40±0.06)]( t=3.23,2.24,均 P<0.05),而高剂量GluA2-3Y组[(20.19±1.53)s]和低剂量GluA2-3Y组[(20.31±2.06)s]的目标象限停留时间均较2VO组长( t=2.71,2.35,均 P<0.05)。高剂量GluA2-3Y组(0.47±0.10)和低剂量GluA2-3Y组(0.59±0.06)的新物体辨别系数均高于2VO组( t=2.21,3.94,均 P<0.05)。(2)免疫印迹实验中,2VO组大鼠海马组织PSD-95和GluA2表达较Sham组明显减少( t=2.31,2.20,均 P<0.05),高剂量GluA2-3Y组PSD-95表达(1.026±0.056)较2VO组[(0.760±0.061)]显著增加( t=2.49, P<0.01),而低剂量GluA2-3Y组PSD-95表达与2VO组比较差异无统计学意义( t=0.96, P>0.05)。低剂量GluA2-3Y组的GluA2表达高于2VO组[(1.130±0.087),(0.766±0.080), t=2.37, P<0.05],但是高剂量GluA2-3Y组与2VO组间GluA2的表达差异无统计学意义( t=1.06, P>0.05)。(3)免疫荧光结果显示,与Sham组比较,2VO组大鼠PSD-95和GluA2的表达均减少( t=4.23,2.57,均 P<0.05)。与2VO组比较,高剂量GluA2-3Y组与低剂量GluA2-3Y组的PSD-95和GluA2均显著增加,差异有统计学意义[PSD-95: (7.757±0.578), (12.057±0.578), t=3.14, 6.96,均 P<0.05;GluA2: (9.721±0.950), (16.610±0.950), t=4.56, 9.34,均 P<0.05]。(4)免疫印迹结果显示,各组大鼠海马组织GSK3β的表达差异无统计学意义( F=2.03,0.30, 4.76, 3.57,均 P<0.05)。与Sham组比较,2VO组的Akt1、p-GSK3β及p-GSK3β/GSK3β百分比均降低,差异有统计学意义( t=3.00, 2.81, 3.17,均 P<0.05)。与2VO组比较,低剂量GluA2-3Y组和高剂量GluA2-3Y组Akt1、p-GSK3β和p-GSK3β/GSK3β百分比均显著升高,差异有统计学意义(Akt1: t=2.05, 5.20,均 P<0.05; p-GSK3β: t=2.49, 4.15,均 P<0.05; p-GSK3β/GSK3β百分比: t=2.30,2.97,均 P<0.05)。 结论:AMPA受体内化抑制剂GluA2-3Y可以改善慢性脑低灌注大鼠的认知损伤,这可能与增加Akt1、p-GSK3β及突触后蛋白表达有关。
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编辑人员丨4天前
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膀胱灌注国产卡介苗对比表柔比星预防中高危NMIBC复发的多中心、随机、对照研究2年疗效报告及复发风险因素分析
编辑人员丨4天前
目的:探讨国产卡介苗(BCG)膀胱灌注预防中高危非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)复发的有效性及安全性,并分析复发风险因素。方法:2015年7月至2020年6月选取32个研究中心的18~75岁且病理检查确诊为中高危NMIBC患者纳入研究,美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力评分0~2分。排除标准:①有免疫缺陷或损害(如艾滋病)、正使用免疫抑制药物或放疗,有可能引起全身性BCG疾病反应者、对BCG或表柔比星或两药的辅料成份过敏者,患发热及急性传染病者,包括活动性结核者或正在接受抗结核治疗者,伴有严重的慢性心脑血管疾病或慢性肾病者;②合并其他泌尿生殖系统肿瘤或其他器官肿瘤者;③肌层浸润性膀胱尿路上皮癌(≥T 2期)患者;④过去4周内接受过化疗、放疗、免疫治疗者(除外术后即刻膀胱灌注化疗);⑤妊娠或哺乳期妇女、未采取有效避孕措施的育龄期妇女、计划于试验期间受孕者(包括男性受试者伴侣受孕);⑥已知或怀疑术中发生膀胱穿孔;⑦入组前尚存在肉眼血尿,怀疑手术创面未愈合或尿路黏膜受损;⑧伴有膀胱炎,或曾经接受过其他膀胱灌注药物治疗且膀胱刺激征严重,预期影响本研究评估者;⑨入组前3个月内参加过其他药物临床试验;⑩已知阿片类药物或酒精依赖者;?研究者认为可能存在增加受试者危险性或干扰临床试验执行的任何情况。纳入研究的患者行经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)或经尿道膀胱肿瘤激光剜除术,术后即刻灌注1次表柔比星50 mg。入组患者采用区组随机化方法产生随机表,按2∶2∶1比例随机纳入试验1组、试验2组和对照组。试验1组灌注BCG 120 mg/次,共19次:诱导灌注期每周灌注1次,连续6次;然后每2周灌注1次,连续3次;然后每月灌注1次,连续10次。试验2组灌注BCG 120 mg/次,共15次:诱导灌注期每周灌注1次,连续6次;术后第3、6、12个月的每月前3周,每周灌注1次。对照组灌注表柔比星50 mg/次,共18次:每周1次,共8次;然后每月1次,共10次。比较3组的复发情况和不良事件发生情况。对BCG灌注治疗失败的危险因素进行单因素和多因素分析。 结果:32个研究中心共纳入681例患者,试验1组274例,试验2组277例,对照组130例,共脱落113例,总脱落率16.6%,3组脱落率比较差异无统计学意义( P=0.6222)。3组间患者年龄、性别构成、体质指数(BMI)、ECOG评分、危险分层比较差异均无统计学意义( P>0.05)。入组患者中位随访时间22.1(12.1,32.3)个月,3组的中位随访时间差异无统计学意义( P=0.9024)。随访期间患者复发及进展116例(复发112例,进展4例),其中试验1组、试验2组、对照组复发(进展)分别为39、41、36例;2年复发率分别为14.2%、14.8%、27.7%,试验1组与试验2组比较差异无统计学意义( P=0.9464),试验1组和试验2组复发率均低于对照组( P=0.0017, P=0.0020)。累计无复发生存率方面,试验1组与试验2组差异无统计学意义(95% CI0.57~1.46, P=0.7173),试验1组和试验2组均优于对照组( HR=0.439,95% CI 0.26~0.74, P=0.0006; HR=0.448,95% CI 0.29~0.80, P=0.0021)。试验1组、试验2组、对照组总体不良事件发生率分别为74.5%(204/274)、72.6%(201/277)、69.8%(79/130),试验1组与试验2组差异无统计学意义( P=0.6153);对照组不良事件发生率低于试验1组( P=0.0051)和试验2组( P=0.0167);严重不良事件(SAE)发生率分别为13.5%(37/274)、15.5%(43/277)、12.3%(16/130),3组间差异无统计学意义( P=0.5064)。单因素和多因素分析结果显示,复发性膀胱癌( HR=6.397,95% CI 1.95~20.94, P=0.0001)是BCG灌注治疗失败的独立危险因素。 结论:国产BCG膀胱灌注预防中高危NMIBC的2年无复发生存率优于表柔比星。BCG 15次和19次两种灌注方案的有效性和安全性无明显差异。与表柔比星相比BCG并不增加SAE发生率。膀胱癌病史是NMIBC国产BCG灌注治疗失败的独立预测因素。
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编辑人员丨4天前
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早期目标导向镇静对急性脑损伤患者脑氧代谢的影响
编辑人员丨4天前
目的:观察早期目标导向镇静(EGDS)对急性脑损伤患者脑氧代谢的影响。方法:采用前瞻性队列研究,选择2015年1月至2019年12月解放军总医院第三医学中心重症医学科收治的108例急性脑损伤患者作为研究对象,根据患者病情、右美托咪定禁忌及耐受情况,并结合家属意愿将患者分为EGDS组和按需镇静组。两组患者均根据病情进行外科手术、机械通气、甘露醇脱水降颅压、止血或抗血小板等常规综合治疗,均持续泵入舒芬太尼镇痛。EGDS组给予以右美托咪定为基础的连续72 h镇静,输注速度0.2~0.7 μg·kg -1·min -1;按需镇静组仅在患者出现躁动而影响治疗时静脉推注0.5~1.0 mg/kg丙泊酚镇静。比较两组患者镇静前及镇静24、48、72 h血流动力学指标〔心率(HR)、平均动脉压(MAP)、脑灌注压(CPP)、颅内压(ICP)〕、镇静指标〔脑电双频指数(BIS)〕、病情严重程度指标〔急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ(APACHEⅡ)、格拉斯哥昏迷评分(GCS)〕和脑氧代谢指标〔颈内静脉血乳酸(Lac)、颈内静脉血氧饱和度(SjvO 2)、脑动脉血氧含量(CaO 2)、脑氧摄取率(CERO 2)、脑动脉-静脉血氧含量差(a-vDO 2)〕的差异。 结果:① 108例患者中,因脑出血行二次手术或脑疝剔除3例,最终共105例完成研究过程,其中EGDS组54例,按需镇静组51例。两组患者性别、年龄、颅脑损伤类型、GCS评分、机械通气比例、手术治疗比例差异均无统计学意义。②与镇静前相比,两组患者Lac、CERO 2和a-vDO 2均随镇静时间延长呈降低趋势,而SjvO 2和CaO 2逐渐升高;以EGDS组起效更快,Lac、SjvO 2、CERO 2和a-vDO 2均于镇静24 h即较镇静前明显改善,且EGDS组镇静72 h时上述指标均明显优于按需镇静组〔Lac(mmol/L):1.81±0.31比2.19±0.12,SjvO 2:0.714±0.125比0.683±0.132,CaO 2(mL/L):201.21±15.25比179.65±14.07,CERO 2:(27.87±3.66)%比(33.00±2.58)%,a-vDO 2(mL/L):44.32±5.68比48.57±8.22,均 P<0.05〕。③与镇静前相比,两组患者HR、MAP和ICP均随镇静时间延长呈下降趋势,而CPP、BIS和GCS评分均呈升高趋势;以EGDS组起效更快,镇静24 h时HR以及镇静48 h时MAP、CPP、BIS和GCS评分均较镇静前明显改善,且EGDS组镇静72 h时上述血流动力学指标、镇静指标和GCS评分均明显优于按需镇静组〔HR(次/min):70.69±7.80比79.85±9.77,MAP(mmHg,1 mmHg=0.133 kPa):84.23±8.76比89.97±9.48,ICP(mmHg):14.23±8.76比15.97±9.48,BIS:60.56±24.58比56.86±33.44,GCS评分(分):8.06±3.63比7.86±2.98,均 P<0.05〕。两组患者APACHEⅡ评分均于镇静72 h时较镇静前明显降低,但两组间比较差异无统计学意义。 结论:与按需镇静相比,EGDS能降低急性脑损伤患者脑氧代谢,改善昏迷程度,减轻病情严重程度。
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编辑人员丨4天前
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慢性脑低灌注对大鼠认知功能和肠黏膜屏障的影响
编辑人员丨4天前
目的:探讨慢性脑低灌注(chronic cerebral hypoperfusion,CCH)后大鼠认知障碍及肠黏膜屏障损伤之间的相关性,量化分析慢性脑低灌注所致实验大鼠认知行为改变,以及肠黏膜屏障紧密连接蛋白claudin-1与骨桥蛋白(osteopontin,OPN)的表达变化。方法:雄性SD大鼠30只,按照随机数字表法分为慢性脑低灌注组(CCH组)和假手术组(SHAM组),每组15只大鼠。通过双侧颈总动脉永久性结扎法建立CCH模型,SHAM组大鼠只分离颈总动脉不结扎。4周后采用旷场实验、物体辨别实验和Morris水迷宫实验检测大鼠的情绪唤醒能力,对新事物的探索能力及空间学习记忆能力。HE染色及免疫荧光染色实验检测大鼠回肠组织损伤情况,免疫蛋白印迹实验检测回肠组织OPN表达水平,ELISA实验检测大鼠血清OPN水平。采用SPSS 23.0及GraphPad 8.0统计软件处理数据,采用 t检验及重复测量方差分析等方法进行数据分析。 结果:旷场实验:与SHAM组[(28.70±10.70)次,(1 030.45±81.51)cm]比较,CCH组大鼠站立次数和运动总路程[(16.70±7.13)次,(736.64±136.71)cm]减少,差异有统计学意义( t=1.59,4.16,均 P<0.05);物体辨别实验:CCH组大鼠的辨别指数(0.44±0.26)低于SHAM组(0.91±0.07),差异有统计学意义( t=-7.76, P<0.05);Morris水迷宫定位航行实验显示,组别和时间主效应均显著( F=383.36,153.87, P<0.05)。简单效应分析显示,与SHAM组比较,CCH组大鼠逃避潜伏期与游泳总路程增加(均 P<0.05);空间探索实验显示,与SHAM组[(7.20±1.81)次,(9.96±2.95)s]比较,CCH组大鼠穿越次数[(3.00±0.82)次]减少,穿越潜伏期[(29.70±6.28)s]延长,差异有统计学意义( t=4.65,7.04,均 P<0.05)。肠道黏膜病理评分,与SHAM组[(1.98±0.34)分]比较,CCH组评分[(4.52±0.27)分]更高,肠道黏膜损伤更重( t=18.53, P<0.01);免疫荧光实验显示,与SHAM组(125 028.58±33 077.39)比较,CCH组肠道上皮细胞间的claudin-1累计光密度(47 154.50±7 507.29)降低( t=-16.10, P<0.01);免疫蛋白印迹实验,与SHAM组(0.38±0.11)比较,CCH组肠道OPN表达含量(1.20±0.95)增加( P<0.05);ELISA实验,与SHAM组[(3.42±0.66)μg/L]比较,CCH组血清OPN含量[(14.92±1.45)μg/L]明显增加( P<0.05)。认知受损程度与肠黏膜上皮claudin-1表达量、血清OPN含量间均呈负相关(均 P<0.01);肠黏膜上皮claudin-1表达量与血清OPN含量呈负相关( r=-0.952, P<0.01)。 结论:CCH可引发明显的大鼠认知功能受损及肠道黏膜屏障的破坏,血清OPN或可作为CCH致大鼠认知损伤及肠道黏膜屏障破坏的潜在血清学标志物。
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编辑人员丨4天前