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常染色体显性遗传脑动脉病伴皮质下梗死及白质脑病
编辑人员丨5天前
常染色体显性遗传脑动脉病伴皮质下梗死及白质脑病(CADASIL)是由NOTCH3基因突变导致的遗传性脑小血管病。主要临床表现为在疾病不同阶段出现偏头痛、缺血性脑卒中、进行性认知功能障碍、精神心理异常等,头颅磁共振成像可见多发腔隙性脑梗死、脑白质T 2高信号及脑微出血。CADASIL的诊断“金标准”是病理检查发现微小动脉平滑肌细胞表面出现嗜锇性颗粒物质和(或)基因检查发现NOTCH3基因致病变异。本文重点介绍CADASIL的发病机制、临床表现、辅助检查、诊断和鉴别诊断以及疾病管理。
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编辑人员丨5天前
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FHL1基因突变相关遗传性肌病一家系临床特征分析
编辑人员丨5天前
4个半LIM1结构域蛋白(four and a half LIM domains 1,FHL1),也称为骨骼肌LIM蛋白1,是一个高表达于骨骼肌和心肌的多功能蛋白,人体其他组织如卵巢、肾脏、肺等中也可观察到部分FHL1蛋白表达 [1,2,3]。研究发现FHL1蛋白位于成熟骨骼肌肌节的I带和M线上,可能具有转录因子、细胞骨架支架以及生物机械应激反应等生理功能 [4,5,6,7]。 FHL1基因突变可能导致多种不同类型的肌病,如还原体肌病(reducing body myopathy,RBM)、X连锁显性遗传肩胛骨腓骨肌病(X-linked dominant scapuloperoneal myopathy,XSPM)、X连锁肌病伴体位性肌萎缩(X-linked recessive myopathy with postural muscle atrophy,XMPMA)和Emery-Dreifuss肌营养不良(Emery Dreifuss muscular dystrophy,EDMD)等 [8,9,10]。该基因突变较为罕见,相关的临床表型异质性较大,临床诊断具有极大的挑战性。北京协和医院神经内科曾收治1例 FHL1基因突变相关遗传性肌病患者,现总结分析其临床表现及家系特点,希望提高临床医师对该病的认识。
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编辑人员丨5天前
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124例年龄≤60岁上尿路尿路上皮癌患者的胚系基因检测结果分析与解读
编辑人员丨5天前
目的:分析年龄≤60岁上尿路尿路上皮癌(UTUC)患者的胚系致病性突变,探讨胚系致病性突变携带者的临床病理特征。方法:回顾性分析复旦大学附属肿瘤医院2008年9月至2023年2月接受胚系基因检测的124例年龄≤60岁UTUC患者的临床资料。男86例,女38例;年龄55.0(49.8,58.0)岁;原发肿瘤位于肾盂81例(65.3%),位于输尿管34例(27.4%),二者兼有9例(7.3%)。低级别UTUC 13例(10.5%),原位癌8例(6.5%)。12例(9.7%)有膀胱癌病史,12例(9.7%)有其他恶性肿瘤病史。取患者外周血标本,行全基因组外显子测序或靶向测序寻找UTUC相关的胚系突变。按照美国医学遗传学与基因组学/美国分子病理学协会(ACMG/AMP) 2015版指南,对胚系基因检测数据进行解读,分析胚系致病性突变率,并探究胚系致病性突变携带者的临床病理特征。进一步与东亚健康人群的胚系致病性突变率比较,分析与UTUC致病风险相关的胚系突变。结果:本研究124例中,28例(22.6%)共检测到31个胚系致病性突变。有胚系致病性突变患者与无胚系致病性突变患者的年龄[54.0(47.0,58.0)岁与56.0(50.8,58.0)岁]、性别(男/女:21/7岁与65/31岁)、有膀胱癌病史(0与12/96)、T分期(T 3~4期:12/28与41/96)、组织学高级别比例(26/28与85/96)的差异均无统计学意义( P>0.05)。31个胚系致病性突变位于22个基因上,分别为BRCA2(4例,12.9%)、MSH2(3例,9.7%)、RAD54L(2例,6.5%)、BRCA1(2例,6.5%)、BRIP1(2例,6.5%)、NOTCH3(2例,6.5%)、XRCC2(1例,3.2%)、VEGFA(1例,3.2%)、TBX3(1例,3.2%)、RET(1例,3.2%)、PRKN(1例,3.2%)、PALB2(1例,3.2%)、NTRK1(1例,3.2%)、NCOA3(1例,3.2%)、MSH6(1例,3.2%)、LRP1B(1例,3.2%)、KMT2D(1例,3.2%)、KMT2A(1例,3.2%)、FANCA(1例,3.2%)、BARD1(1例,3.2%)、ARID1A(1例,3.2%)和AR(1例,3.2%)基因。对124例患者的胚系致病性突变率与东亚健康人群的胚系致病性突变率进行比较,结果显示BRCA2 ( OR=11.9, 95% CI 3.8 ~37.7, P<0.001)、MSH2( OR=11.9, 95% CI 3.2~44.5, P<0.001)、RAD54L( OR=14.2, 95% CI 2.7~73.8, P=0.002)和BRCA1 ( OR=11.8, 95% CI 2.4~59.1, P=0.003)基因的胚系致病性突变可显著增加UTUC的发病风险。 结论:本研究年龄≤60岁UTUC患者的胚系致病性突变率为22.6%,携带BRCA2、MSH2、RAD54L或BRCA1基因的胚系致病性突变可显著增加UTUC的发病风险。
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编辑人员丨5天前
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不同诊断标准下伴骨髓增生异常相关改变的急性髓系白血病患儿临床及预后特征分析
编辑人员丨5天前
目的:评估伴骨髓增生异常相关改变的急性髓系白血病(AML-MRC)患儿在不同诊断标准下[世界卫生组织(WHO)2016年和WHO 2022年诊断标准]的临床及预后差异。方法:回顾性队列研究。纳入2017年8月至2021年8月就诊于中国医学科学院血液病医院的急性髓系白血病患儿共260例,收集患儿初诊时的临床特征及预后信息。分别按照WHO 2016年及WHO 2022年诊断标准分为AML-MRC患儿组与非AML-MRC患儿组,比较两组之间的预后及基因差异;对WHO 2022年诊断标准中定义的8种MRC相关基因患儿进行特征描述。组间比较采用Mann-Whitney U检验或 χ2检验。采用Kaplan-Meier方法绘制生存曲线,Log-Rank法进行组间比较。 结果:260患儿中男148例、女112例,随访时间26(16,38)个月。按照WHO 2016年诊断标准诊断为AML-MRC患儿共28例(10.8%),与232例非AML-MRC患儿相比,AML-MRC患儿组伴有PTPN11、RUNX11、SH2B3、MPL、STAG2突变的频率更高[25.0%(7/28)比4.3%(10/232),14.3%(4/28)比3.9%(9/232),10.7%(3/28)比2.2%(5/232),10.7%(3/28)比2.2%(5/232),10.7%(3/28)比0.9%(2/232),均 P<0.05]。WHO 2016年诊断标准下的28例AML-MRC患儿2年的总生存率(OS)及无事件生存率(EFS)均比232例非AML-MRC患儿更差[(62.1±10.8)%比(94.5±1.6)%, χ2=22.1 ,P<0.001;(48.0±10.6)%比(70.9±3.2)%, χ2=6.33, P=0.012]。而按照WHO 2022年诊断标准最终有27例(10.4%)患儿诊断为AML-MRC,其2年的OS比233例非AML-MRC患儿更差[(60.8±11.1)%比(94.5±1.6)%, χ2=24.49 ,P<0.001],而2年的EFS差异无统计学意义[(55.1±10.8)%比(70.1±3.2)%, χ2=2.44 ,P=0.119]。 结论:相对于2022年WHO诊断标准,按照2016年WHO诊断标准下的AML-MRC患儿生存率较非MRC患儿更差,新版的AML-MRC诊断标准更加强调基因的重要性。
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编辑人员丨5天前
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新型冠状病毒和甲型流感病毒双价DNA疫苗的构建与免疫原性研究
编辑人员丨5天前
目的:构建新型冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)和甲型流感病毒双价DNA疫苗,并在小鼠模型中评价其免疫原性。方法:将SARS-CoV-2 Beta突变株S1蛋白编码序列和甲型流感病毒Cambodia (H3N2)株HA蛋白编码序列进行密码子优化合成,采用Over-lapping PCR方法,将两个编码基因通过自裂解2A肽(self-cleaving 2A peptides)序列连接成S1-2A-HA片段,构建能同时表达S1蛋白和HA蛋白的双价DNA疫苗,命名为pVRC-S1-2A-HA,间接免疫荧光和Western blot验证S1蛋白和HA蛋白的表达。将DNA疫苗以肌肉注射加电转途径(IM+EP)免疫BALB/c小鼠,间接ELISA、假病毒中和试验和血凝抑制试验检测小鼠体液免疫应答,IFN-γ ELISPOT、胞内细胞因子染色(intracellular cytokine staining,ICS)和CBA法检测小鼠细胞免疫应答。结果:双价DNA疫苗pVRC-S1-2A-HA可以同时表达S1蛋白和HA蛋白,初次免疫后能够显著诱导小鼠产生针对S1蛋白的特异性细胞免疫和针对HA蛋白的特异性IgG结合抗体;加强免疫后特异性免疫应答都显著增强,针对S1蛋白的特异性IgG结合抗体几何平均滴度(geometric mean titer,GMT)提高至3 251,细胞免疫提高至1 238 SFC/10 6个细胞,针对HA蛋白的特异性IgG结合抗体GMT达到45 407。ICS法检测到疫苗加强免疫可诱导小鼠CD4 +和CD8 +T细胞产生IL-2、IFN-γ、TNF-α;CBA结果显示单针免疫后小鼠脾细胞分泌多种细胞因子(IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IFN-γ)。 结论:本研究成功构建能同时表达SARS-CoV-2 S1蛋白和甲型流感病毒H3N2亚型HA蛋白的双价DNA疫苗,该疫苗可诱导产生针对S1蛋白和HA蛋白的特异性体液免疫和细胞免疫应答,具有较好的研发与应用前景。
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编辑人员丨5天前
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一例组织非特异性碱性磷酸酶基因突变所致的围生期致死型低磷酸酶症病例
编辑人员丨5天前
目的:对1例围生期致死型(新生儿型)低磷酸酶症(HPP)患者及其父母进行临床分析及基因突变检测,以期能更好地认识该病。方法:对l例罕见的围生期致死型低磷酸酶症患者的临床表现、实验室及影像学检查结果进行总结。提取患儿及其亲属外周血基因组DNA,采用针对组织非特异性碱性磷酸酶(ALPL)基因调控区及编码区的特异性引物进行PCR扩增,直接对产物进行测序分析。结果:患儿血碱性磷酸酶水平显著降低,血钙增高;骨骼显示骨软骨发育障碍类疾病样改变。ALPL基因测序结果显示患儿为复合杂合突变,同时携带位于第5外显子及第10外显子上c.346G>A(p.A116T)和c.1171C>T(p.R391C)的错义突变。临床表现正常的父亲、母亲为杂合子,分别携带c.346G>A(p.A116T)和c.1171C>T(p.R391C)的错义突变。该家系符合常染色体隐性遗传。结论:围生期致死型HPP死亡率很高,骨骼发育异常、高血钙、血清低碱性磷酸酶在其鉴别诊断中非常重要。
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编辑人员丨5天前
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Nephrocystin- 3基因突变致婴幼儿型肾单位肾痨进展至终末期肾病1例
编辑人员丨5天前
本文报道1例婴幼儿型肾单位肾痨,肾脏病理表现为肾小管萎缩、小管基底膜增厚或变薄、间质纤维化和炎性细胞浸润等典型"三联征"。全外显子组测序发现患儿在第3号常染色体的132405215位置上发生c.3218 T>G(exon23)突变,此突变为新发 Nephrocystin- 3( NPHP3)基因变异,进一步丰富了 NPHP3基因突变谱。
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编辑人员丨5天前
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TBX3基因突变导致Ulnar-Mammary综合征一例的临床及分子遗传学分析并文献复习
编辑人员丨5天前
目的:总结并分析Ulnar-Mammary综合征(UMS)的临床及遗传学特点。方法:对2018年5月苏州大学附属儿童医院内分泌遗传代谢科收治的1例UMS患儿的临床资料及基因检测结果进行总结分析,检索数据库,对2019年7月前报道的UMS病例进行文献复习。结果:患儿男性,12岁8个月,因身材矮小就诊。身高148.9 cm(<-1 SD),前额高,内眦赘皮,朝天鼻,高颚弓,牙列拥挤,无乳头,乳晕色浅,无腋毛;生长激素激发试验峰值<5 ng/ml,人重组生长激素治疗1年,身高得到改善。基因检测结果显示,患儿TBX3基因变异,变异位点为c.711DelC(p.N238Mfs*4),为致病的新变异,父母均未检测到此位点突变。结论:临床上矮小伴面容特殊,外生殖器、汗腺及乳腺发育不良需要考虑UMS,TBX3为致病基因。
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编辑人员丨5天前
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NLRP3炎症小体与眼部疾病
编辑人员丨5天前
核苷酸结合寡聚结构域样受体家族含吡啉结构域蛋白3(NLRP3)炎症小体是一种细胞内多种蛋白质组成的大分子蛋白复合体,其形成可导致炎性天冬氨酸特异性的半胱氨酸蛋白水解酶自我剪切,后者激活体内促炎因子,引起宿主体内一系列炎症反应。NLRP3炎症小体的激活方式多样,参与并调控了干眼、青光眼、年龄相关性黄斑变性等炎症相关眼部疾病。本文就NLRP3炎症小体及其相关分子基因突变或相关蛋白活性异常在眼科相关疾病中发生及发展的机制进行综述,以期对今后眼部相关疾病发生和发展的研究带来启发。
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编辑人员丨5天前
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视网膜毛细血管瘤
编辑人员丨5天前
患者女性,31岁。因双眼酸涩半年,就诊于北京协和医院眼科。3年前体检发现胰腺囊肿、肝囊肿、肾脏多发小囊肿。全身体检:内分泌科行基因测序,结果为Von Hippel-Lindau(VHL)基因突变。眼部检查:矫正视力右眼为1.2,左眼为1.2(双眼近视度数约为4.00 D);双眼眼压正常;双眼前节无明显异常;右眼底颞下视网膜1个红色团块样病灶,可见滋养血管,周围渗出性视网膜脱离和硬性渗出,未累及黄斑区(精粹图片1中A),左眼底未见异常。超广角荧光素眼底血管造影术检查:右眼颞下方早期可见视网膜血管瘤以及粗大扩张的视网膜动脉和引流静脉(精粹图片1中B);晚期渗漏,颞下方瘤体周围可见无灌注区(精粹图片1中C)。临床诊断:VHL综合征;右眼视网膜毛细血管瘤;双眼屈光不正。
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编辑人员丨5天前