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LNX1通过调控TIAM1/ERK信号通路抑制肾透明细胞癌细胞的增殖、侵袭和迁移
编辑人员丨1周前
目的:探讨泛素链接酶LNX1(ligand of numb-protein X 1)对肾透明细胞癌细胞增殖、侵袭和迁移的影响及其可能的分子作用机制.方法:利用基因表达谱交互分析(Gene Expression Profiling Interactive Analysis,GEPIA)数据库分析LNX1 mRNA在肾透明细胞癌组织中的表达水平,及其与肾透明细胞癌患者预后的相关性.采用慢病毒感染的方法将携带特异性针对LNX1基因的shRNA(shLNX1)转入肾透明细胞癌细胞786-O和ACHN中;采用瞬时转染的方法将重组质粒flag-LNX1转入786-O和ACHN细胞中.分别采用CCK-8实验和细胞集落形成实验检测沉默或过表达LNX1对786-O和ACHN细胞增殖能力的影响,Transwell小室实验检测沉默或过表达LNX1对786-O和ACHN细胞侵袭和迁移能力的影响.采用生物信息学分析法筛选LNX1的下游靶基因,采用蛋白质印迹法检测沉默或过表达LNX1对T淋巴瘤侵袭和转移诱导蛋白 1(T-lymphoma invasion and metastasis-inducing protein 1,TIAM1)及其下游ERK信号通路中ERK及其磷酸化蛋白表达水平的影响.用蛋白酶体抑制剂MG132处理过表达LNX1的786-O和ACHN细胞,并且蛋白质印迹法检测TIAM1蛋白的表达水平.最后在过表达LNX1的细胞中同时转入重组载体myc-TIAM1,再用蛋白质印迹法、细胞集落形成实验和Transwell小室实验检测ERK信号通路中各蛋白的表达水平,以及同时过表达LNX1和TIAM1对786-O和ACHN细胞的增殖、侵袭和迁移能力的影响.结果:肾透明细胞癌组织中LNX1 mRNA的表达水平降低(P<0.05),其表达水平与患者的生存时间呈正相关(P<0.001).成功构建沉默LNX1基因的786-O和ACHN细胞,以及过表达LNX1的786-O和ACHN细胞.沉默LNX1基因后,786-O和ACHN细胞的增殖、侵袭和迁移能力明显增强(P均<0.05);过表达LNX1后,786-O和ACHN细胞的增殖、侵袭和迁移能力明显减弱(P均<0.05).生物信息学分析发现TIAM1为LNX1的潜在靶蛋白.沉默LNX1基因后,TIAM1和磷酸化ERK(phospho-ERK,p-ERK)蛋白的表达水平明显升高(P均<0.05),而ERK蛋白的表达水平不变;过表达LNX1后,TIAM1和磷酸化ERK蛋白的表达水平明显降低(P均<0.01),而ERK蛋白的表达水平未发生变化.使用蛋白酶体抑制剂MG132处理过表达LNX1的786-O和ACHN细胞后,TIAM1蛋白的表达水平升高(P<0.01和P<0.001).在过表达LNX1的细胞中转入myc-TIAM1质粒后,p-ERK蛋白的表达水平升高,细胞的增殖、侵袭和迁移能力增强(P均<0.05),而ERK蛋白的表达水平不变.结论:LNX1通过降解TIAM1,进而调节ERK的磷酸化,最终抑制肾透明细胞癌细胞的增殖、侵袭和迁移.
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编辑人员丨1周前
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CYP3A5不同基因型肾移植受者应用五酯胶囊对他克莫司谷浓度的影响
编辑人员丨1周前
目的:探讨CYP3A5不同基因型的肾移植受者应用五酯胶囊对他克莫司谷浓度的影响。方法:回顾性分析2015年6月至2019年10月山东第一医科大学第一附属医院收治的162例首次行肾移植手术患者的病例资料。根据服用他克莫司期间是否联用五酯胶囊将患者分为联用组和未联用组。联用组和未联用组均为81例,男/女比例分别为62/19例和55/26例( P=0.219),年龄分别为(37.21±10.88)岁和(39.26±11.91)岁( P=0.103),体重分别为(66.18±13.89)kg和(62.39±11.64)kg( P=0.298),收缩压分别为(145.00±16.42)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(147.28±20.24)mmHg( P=0.276),舒张压分别为(92.20±12.53)mmHg和(92.25±13.87)mmHg( P=0.886),天冬氨酸转氨酶分别为(17.06±13.11)U/L和(12.24±8.59)U/L( P=0.015),丙氨酸转氨酶分别为(16.57±8.37)U/L和(17.76±9.12)U/L( P=0.463),空腹血糖分别为(7.18±2.74)mmol/L和(8.70±3.48)mmol/L( P=0.006),血红蛋白分别为(101.05±18.67)g/L和(98.96±17.53)g/L( P=0.789),肾移植术前肌酐分别为(797.32±279.82)μmol/L和(665.22±296.55)μmol/L( P=0.007),术前估计肾小球滤过率分别为(8.85±3.71)ml/(min·1.73m 2)和(11.47±14.11)ml/(min·1.73m 2)( P=0.130)。本研究162例中,CYP3A5*1*3基因型86例(53.09%),CYP3A5*1*1基因型17例(10.49%),CYP3A5*3*3基因型59例(36.42%),CYP3A5*1的最小等位基因频率为37.04%。联用组中,CYP3A5*1*3基因型47例(58.02%),CYP3A5*1*1基因型12例(14.81%),CYP3A5*3*3基因型22例(27.16%);未联用组中,CYP3A5*1*3基因型39例(48.15%),CYP3A5*1*1基因型5例(6.17%),CYP3A5*3*3基因型37例(45.68%),两组的基因型差异有统计学意义( P=0.024)。本研究162例均服用以他克莫司[首次剂量:0.15~0.30 mg/(kg·d)]为基础的三联免疫抑制方案(他克莫司+吗替麦考酚酯+糖皮质激素),联用组加用五酯胶囊(11.25 mg,2次/日)。采用酶联免疫法测定他克莫司谷浓度,比较两组间他克莫司谷浓度的差异,分析他克莫司谷浓度与CYP3A5基因型的相关性;比较联用组各基因型患者应用五酯胶囊前后的他克莫司谷浓度差异。采用多重线性回归分析影响他克莫司谷浓度的因素。 结果:联用组的他克莫司剂量校正谷浓度(C 0/D)高于未联用组,增高幅度与基因型相关。联用组和未联用组CYP3A5*3*3基因型患者的他克莫司C 0/D分别为(12.15±2.95)(ng·ml -1/0.1mg·kg -1·d -1)和(9.99±2.33)(ng·ml -1/0.1mg·kg -1·d -1)( P=0.004),CYP3A5*1*3基因型患者分别为(11.11±3.20)(ng·ml -1/0.1mg·kg -1·d -1)和(6.86±1.62)(ng·ml -1/0.1mg·kg -1·d -1)( P<0.001),差异均有统计学意义;CYP3A5*1*1基因型患者分别为(8.29±2.64)(ng·ml -1/0.1mg·kg -1·d -1)和(6.16±2.87)(ng·ml -1/0.1mg·kg -1·d -1),差异无统计学意义( P=0.160)。联用组各基因型患者应用五酯胶囊前后的他克莫司C 0/D分别为CYP3A5*3*3基因型(7.18±2.33)(ng·ml -1/0.1mg·kg -1·d -1)和(13.33±3.09)(ng·ml -1/0.1mg·kg -1·d -1)( P<0.001),CYP3A5*1*3基因型(5.14±2.14)(ng·ml -1/0.1mg·kg -1·d -1)和(10.61±3.20)(ng·ml -1/0.1mg·kg -1·d -1)( P<0.001),CYP3A5*1*1基因型(5.17±3.75)(ng·ml -1/0.1mg·kg -1·d -1)和(8.31±2.74)(ng·ml -1/0.1mg·kg -1·d -1)( P=0.002),差异均有统计学意义。多重线性回归分析结果显示,联用五酯胶囊(β=0.508, P<0.001)和基因型(CYP3A5*1*3与CYP3A5*3*3:β=-0.361, P<0.001;CYP3A5*1*1与CYP3A5*3*3:β=-0.425, P<0.001)是影响他克莫司C 0/D的因素,而肾移植受者的性别(β=-0.100, P=0.124)和年龄(β=-0.003, P=0.967)对他克莫司C 0/D无影响。 结论:患者的CYP3A5基因型和联用五酯胶囊是肾移植术后影响他克莫司C 0/D的主要因素,为尽快达到预期的谷浓度,应考虑肾移植受者的CYP3A5基因与合并用药之间的交互作用。
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编辑人员丨1周前
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氟暴露与低营养联合作用对大鼠成骨和破骨分化的影响
编辑人员丨1周前
目的:探究氟暴露与低营养对大鼠成骨、破骨分化的联合作用及作用方式。方法:将SD大鼠按2 × 2析因实验设计采用随机数字表法分为单独正常营养处理组、单独低营养处理组、单独氟暴露组、氟与低营养联合作用组,每组8只,雌雄各半。实验5个月后,免疫组织化学法检测股骨碱性磷酸酶(ALP)、Runt相关转录因子2(Runx2)、骨保护素(OPG)、核因子κB受体激活因子配体(RANKL)表达水平;2 × 2析因设计方差分析判断氟暴露与低营养因素对成骨、破骨分化的交互作用。结果:骨组织免疫组织化学法检测结果显示,组间成骨分化标志物ALP和Runx2表达水平比较,差异均有统计学意义( F = 25.98、17.77, P均< 0.001)。与单独正常营养处理组(0.005 2 ± 0.002 7、0.003 1 ± 0.001 4)相比,单独氟暴露组ALP和Runx2表达水平均较高(0.019 5 ± 0.005 0、0.014 4 ± 0.004 4, P均< 0.05);单独低营养处理组(0.002 6 ± 0.001 8、0.004 4 ± 0.003 2)和氟与低营养联合作用组(0.003 6 ± 0.000 7、0.002 9 ± 0.000 8)比较,差异均无统计学意义( P均> 0.05);而氟与低营养联合作用组均低于单独氟暴露组( P均< 0.05)。组间破骨分化标志物RANKL表达水平和RANKL/OPG比值比较,差异均有统计学意义( F = 10.50、31.05, P均< 0.001)。其中,与单独正常营养处理组相比,单独氟暴露组RANKL/OPG比值较低(0.115 3 ± 0.039 5比1.426 3 ± 0.777 2),氟与低营养联合作用组RANKL表达水平和RANKL/OPG比值均较高(0.019 5 ± 0.007 7比0.004 4 ± 0.002 5、7.258 7 ± 3.674 3比1.426 3 ± 0.777 2),差异均有统计学意义( P均< 0.05),而单独低营养处理组RANKL表达水平和RANKL/OPG比值(0.004 0 ± 0.001 9、2.022 3 ± 0.753 7)差异均无统计学意义( P均> 0.05);氟与低营养联合作用组RANKL表达水平及RANKL/OPG比值均高于单独低营养处理组和单独氟暴露组( P均< 0.05)。2 × 2析因设计方差分析结果显示,氟暴露与低营养因素对ALP、Runx2、RANKL表达水平和RANKL/OPG比值均有交互作用( F = 4.38、19.39、22.12、108.00, P均< 0.05),且对ALP、Runx2表达水平为拮抗作用,对RANKL表达水平和RANKL/OPG比值为协同作用。 结论:在大鼠骨组织中,单独氟暴露促进成骨分化,抑制以成骨功能活跃为主的破骨分化,氟与低营养联合对成骨、破骨分化的交互作用表现为拮抗成骨分化和协同促进破骨分化;正常营养条件是成骨分化的物质基础,低营养是破骨分化增强的诱因。
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编辑人员丨1周前
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肥大细胞类胰蛋白酶释放促进淋巴管平滑肌瘤病的疾病进展
编辑人员丨1周前
淋巴管平滑肌瘤病是一种引起肺囊性改变和呼吸衰竭的多系统疾病。结节性硬化病(TSC)1/2基因功能缺失导致哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)活性失调,异常平滑肌细胞(即LAM细胞)过度增殖。LAM细胞与成纤维细胞、淋巴内皮细胞、多种炎性细胞相互作用,在肺部形成类似于“癌巢”的LAM结节。此外,LAM结节中亦发现存在肥大细胞聚集,但其功能和机制尚不明确。肥大细胞是一种在组织中驻留的颗粒状造血细胞,在过敏、哮喘、纤维化和关节炎的病理过程中发挥了关键作用。类胰蛋白酶是丝氨酸蛋白酶,其为肥大细胞分泌最多的物质之一,在肺部疾病中可作为成纤维细胞有丝分裂原。该研究分析了LAM细胞与LAM相关成纤维细胞(LAM-associated fibroblasts,LAF)的交互作用,通过3D球状体共培养评估LAM细胞与肥大细胞迁移之间的关系,并构建了LAM小鼠同种异体移植瘤模型探究肥大细胞及其分泌的类胰蛋白酶对LAM的影响。结果发现,LAM细胞/LAF共培养诱导LAF分泌多种CXC趋化因子,LAM肺中表达CXC趋化因子受体(CXCRs)的类胰蛋白酶阳性肥大细胞显著增加( P<0.05)。LAM球状体吸引肥大细胞,这一过程被CXCR1和CXCR2的药理学和CRISPR/cas9抑制所抑制。LAM球状体引起肥大细胞类胰蛋白酶释放,诱导成纤维细胞增殖,LAM球体大小增加( P=0.002);类胰蛋白酶抑制剂APC366和色苷酸钠(SCG)抑制肥大细胞诱导的球状体生长。在体内,SCG降低了肥大细胞活化和LAM小鼠肺肿瘤负荷( P=0.004)。
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编辑人员丨1周前
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应用同位素标记相对和绝对定量技术分析早期骨折合并颅脑损伤患者血清蛋白组织化学差异变化
编辑人员丨1周前
目的:利用同位素标记相对和绝对定量(iTRAQ)技术分析寻找单纯股骨骨折和股骨骨折合并颅脑损伤患者早期差异表达基因。方法:收集2019年5月至2020年5月就诊于河北医科大学第二医院骨科诊断为颅脑损伤合并股骨骨折患者和单纯股骨骨折患者各5例,分别取其伤后第1天和第3天的血清,应用iTRAQ技术比较两组患者血清蛋白组学的差异,用 T-test检验对蛋白质定量结果进行统计分析。 结果:两组两个时间点均上调差异表达基因涉及的KEGG通路包括蛋白酶体、Wnt信号通路和HIF-1信号通路( P<0.05)。根据PPI可视化网络互作分析,各差异基因在第1天和第3天均上调且密切交互的基因依次为蛋白酶体亚单位α2型(PSMA2)第1天实验组高于对照组[(236.40±15.08) 比 (77.56±3.86), F=0.316, P<0.05],第3天实验组高于对照组[(376.20±10.69) 比 (80.14±6.56), F=1.191, P<0.05],差异有统计学意义、纤溶酶原激活物抑制物1型(SERPINE1)第1天实验组高于对照组[(107.14±7.47) 比 (49.50±4.53), F=1.566, P<0.05],第3天实验组高于对照组[(78.74±8.67) 比 (33.40±3.85), F=4.605, P<0.05]、原肌球蛋白4(TPM4)第1天实验组高于对照组[(207.40±11.73) 比 (80.60±6.27), F=0.010, P<0.05],差异有统计学意义,第3天实验组高于对照组[(4 230.18±182.35) 比 (1 325.66±96.43), F=2.057, P<0.05],差异有统计学意义、胰岛素样生长因子(IGF-1)第1天实验组高于对照组[(4 974.81±163.97) 比 (978.82±110.92), F=0.343, P<0.05],差异有统计学意义,第3天实验组高于对照组[(907.46±95.98) 比 (355.51±21.95), F=4.240, P<0.05],差异有统计学意义、蛋白酶体亚单位α-4型(PSMA4)第1天实验组高于对照组[(1 276.51±128.59) 比 (586.86±72.51), F=2.981, P<0.05],差异有统计学意义,第3天实验组高于对照组[(1 648.67±107.21) 比 (541.43±55.93), F=1.559, P<0.05],差异有统计学意义,和肌球蛋白调节轻链10(MYL10)第1天实验组高于对照组[(118.84±12.78) 比 (51.43±5.48), F=4.139, P<0.05],差异有统计学意义,第3天实验组高于对照组[(168.14±12.12) 比 (58.01±6.07), F=4.063, P<0.05],差异有统计学意义。 结论:SERPINE1、TPM4、MYL10、IGF-1等基因可能与早期颅脑损伤后骨折愈合加快密切相关,Wnt信号通路和HIF-1信号通路在其中发挥重要作用。
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编辑人员丨1周前
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三仙胶囊药物血清对人肾癌786-0细胞株增殖及凋亡的影响
编辑人员丨1周前
目的:通过体外实验观察三仙胶囊药物血清对肾癌细胞生长转移的抑制作用及可能的抑制途径,为体内及临床试验提供理论依据。方法:选择240只清洁级Wistar大鼠,按随机数字表分为干扰素组、三仙胶囊组、干扰素三仙胶囊联合组,每组各80只。按血清药理学实验方法获取含药血清。采用三因素3×4×5析因设计及MTT法检测不同作用时间(24、48、72、96、120 h)及不同浓度(5%、10%、15%、20%)的三仙胶囊药物对人肾癌786-0细胞株的生长增殖影响。结果:在5%的药物浓度中,三仙胶囊组在96 h时表现出了最高的人肾癌786-0细胞株增殖抑制率,干扰素组与三仙胶囊组的抑制率均在72 h处降至最低,而干扰素三仙胶囊组在48 h后持续上升至96 h,三组抑制率为0.05%~0.35%;在10%的药物浓度中,干扰素组最高抑制率出现在24 h,三仙胶囊组为48 h,而干扰素三仙胶囊组则是96 h,三组细胞抑制率为0.02%~0.18%;在15%的药物浓度中,三仙胶囊组与干扰素三仙胶囊组在48 h处出现最大抑制率,干扰素组则为96 h,三组在72 h处均表现出较低抑制率,抑制率为0%~0.25%;在20%的药物浓度中,三组细胞株增殖抑制率自48 h起呈现出总体下降趋势,干扰素三仙胶囊组在48 h处出现明显上升,三组细胞抑制率为0.03%~0.25%;在不同用药、不同血清浓度以及不同时间的单因素影响的情况下,人肾癌786-0细胞株的增殖抑制率比较,差异均有统计学意义(均 P<0.05),不同用药、不同时间以及不同血清浓度、不同时间的两因素间存在交互效应(均 P<0.05),同时,用药、血清浓度、时间等三种因素之间共同存在交互效应(均 P<0.05)。主体间效应检验的轮廓图并未表现出明显平行迹象。 结论:三仙胶囊对人肾癌786-0细胞株的生长有明显的抑制作用,三仙胶囊可阻滞人肾癌786-0细胞于S期,从而抑制细胞的增殖;三仙胶囊对人肾癌786-0细胞株有较强的诱导凋亡作用。
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编辑人员丨1周前
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睡眠剥夺与昼夜节律对大学生抑制控制能力的影响
编辑人员丨1周前
目的:探索36 h急性完全睡眠剥夺和昼夜节律对大学生抑制控制能力的影响。方法:对33名大学生进行2(睡眠条件:急性睡眠剥夺,正常睡眠)×4(昼夜节律:13∶00,15∶00,17∶00,19∶00)的双因素试验,采用Go/No-go任务对抑制控制能力进行测量,并要求个体对主观困倦疲劳水平进行评分报告。运用R 3.6.2及Jamovi 1.2.2进行描述性统计及重复测量方差分析。结果:击中率在睡眠条件与昼夜节律的交互作用显著( F(2.54,81.22)=4.41, P<0.01)。简单效应分析发现,睡眠剥夺条件下,17∶00的击中率(0.92±0.07)高于13∶00(0.84±0.11)和15∶00(0.88±0.12)且差异具有统计学意义(均 P<0.05)。在睡眠条件下的辨别力指数d’的差异有统计学意义[ F(1,32)=27.55,均 P<0.01],睡眠剥夺条件(2.36±0.82)均低于正常睡眠条件(2.98±0.76),差异具有统计学意义( P<0.01)。睡眠剥夺条件下的击中反应时,虚报反应时,主观困倦水平和疲劳水平[(430.11±60.72)ms,(429.27±126.23)ms,(6.67±1.37)分,(5.30±1.75)分]均大于正常睡眠条件[(386.56±48.89)ms,(361.64±60.85)ms,(5.39±1.19)分,(3.31±1.46)分],差异具有统计学意义( F(1,32)=62.52,31.17,45.74,68.97,均 P<0.01)。昼夜节律条件下的击中反应时的差异有统计学意义[ F(3,96)=3.66, P<0.05]。击中反应时在13∶00[(416.75±60.21)ms]高于19∶00[(399.25±59.01)ms],差异有统计学意义( P<0.01)。 结论:个体的抑制控制能力及主观报告得分在睡眠剥夺后明显降低,并且部分抑制控制能力受到昼夜节律的调控。
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编辑人员丨1周前
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多西他赛对进展期胃癌术后化疗疗效影响的倾向评分匹配分析
编辑人员丨1周前
目的:探讨多西他赛对进展期胃癌术后化疗疗效的影响。方法:采用倾向评分匹配及回顾性队列研究方法。收集2013年1月至2018年12月兰州大学第二医院收治的311例进展期胃癌术后化疗患者的临床病理资料;男224例,女87例;中位年龄为58岁,年龄范围为26~82岁。311例患者中,204例行FOLFOX方案(奥沙利铂、亚叶酸钙、5-氟尿嘧啶)化疗,设为FOLFOX组;107例行FLOT方案(多西他赛、奥沙利铂、亚叶酸钙、5-氟尿嘧啶)化疗,设为FLOT组。观察指标:(1)倾向评分匹配情况及匹配后两组患者一般资料比较。(2)随访情况。(3)生存因素分析。(4)亚组分析。(5)不良反应情况。采用门诊、住院复查和电话相结合的方式进行随访,了解患者化疗情况、术后生存、肿瘤复发和转移情况,随访时间截至2019年2月。倾向评分匹配按1:1最近邻匹配法匹配,卡钳值设定为0.02。正态分布的计量资料以 ± s表示,组间比较采用 t检验。偏态分布的计量资料以 M(范围)表示。计数资料以绝对数或百分比表示,组间比较采用 χ2检验或Fisher确切概率法。等级资料比较采用非参数秩和检验。采用Kaplan-Meier法计算生存率和绘制生存曲线。采用Log-rank检验进行生存情况分析。单因素及多因素分析采用COX回归模型。亚组分析采用交互作用检验。 结果:(1)倾向评分匹配情况及匹配后两组患者一般资料比较:311例患者中,198例(FOLFOX组和FLOT组各99例)匹配成功。倾向评分匹配前FOLFOX组患者肿瘤分化程度(分化差、分化好),CA19-9(<27 U/mL、≥27 U/mL),CA125(<35 U/mL、≥35 U/mL)分别为109、95例,156、48例,186、18例,FLOT组上述指标分别为42、65例,93、14例,104、3例。两组患者上述指标比较,差异均有统计学意义( χ2=5.649,4.798,4.039, P<0.05);经倾向评分匹配后FOLFOX组患者上述指标分别为44、55例,85、14例,96、3例,FLOT组上述指标分别为42、57例,85、14例,96、3例,两组患者上述指标比较,差异均无统计学意义( χ2=0.082,0.000,0.000, P>0.05)。(2)随访情况:倾向评分匹配后198例患者均获得随访,随访时间为2~69个月,中位随访时间为38个月。随访期间,92例患者无瘤生存,2例出现肿瘤复发或转移,104例死亡(103例为肿瘤相关性死亡,1例为非肿瘤相关性死亡)。FOLFOX组与FLOT组患者化疗疗程分别为(5.6±0.7)个与(5.4±0.8)个,两组患者比较,差异无统计学意义( t=1.651, P>0.05)。FOLFOX组患者1、3、5年累计生存率分别为72.2%、31.5%、27.7%;FLOT组上述指标分别为83.2%、42.8%、38.2%。FOLFOX组与FLOT组患者中位总体生存时间分别为21个月和34个月,两组患者生存情况比较,差异有统计学意义( χ2=4.473, P<0.05)。(3)生存因素分析:单因素分析结果显示FLOT方案、Lauren分型弥漫型、Lauren分型混合型、肿瘤分化程度好、肿瘤长径≥5 cm、CA19-9≥27 U/mL、癌胚抗原≥3.4 μg/L、T4分期、N2分期、N3分期、远端胃切除及全胃切除是影响患者术后生存的相关因素(相对危险度为0.659,1.617,1.798,0.672,1.726,1.655,1.942,2.036,2.536,4.085,1.810,2.310;95%可信区间为0.444~0.978,1.024~2.556,1.105~2.926,0.457~0.990,1.159~2.569,1.006~2.723,1.295~2.912,1.190~3.484,1.409~4.564,2.491~6.697,1.020~3.211,1.261~4.233, P<0.05)。多因素分析结果显示FLOT方案、癌胚抗原≥3.4 μg/L、N2分期、N3分期是影响患者术后生存的独立危险因素(相对危险度为0.622,1.732,2.217,4.039;95%可信区间为0.418~0.926,1.124~2.670,1.200~4.097,2.448~6.662, P<0.05)。(4)亚组分析:亚组分析结果显示性别、年龄、Lauren分型、肿瘤分化程度、肿瘤位置、肿瘤长径、肿瘤标志物、肿瘤T分期、肿瘤N分期及手术方式亚组中,FOLFOX组与FLOT组的疗效比较,差异均无统计学意义(交互 P>0.05)。(5)不良反应情况:FOLFOX组患者白细胞减少症、贫血、血小板减少、恶心、呕吐、肝肾功能受损Ⅲ~Ⅳ级不良反应发生率分别为11.1%(11/99)、2.0%(2/99)、3.0%(3/99)、12.1%(12/99)、4.0%(4/99)、1.0%(1/99),FLOT组患者上述指标分别为34.3%(34/99)、1.0%(1/99)、9.1%(9/99)、24.2%(24/99)、4.0%(4/99)、0。两组患者白细胞减少症发生率、恶心发生率比较,差异均有统计学意义( χ2=15.213,4.889, P<0.05);两组患者血小板减少发生率比较,差异无统计学意义( χ2=3.194, P>0.05);两组患者其余指标比较,差异均无统计学意义( P>0.05)。两组均无患者因为不能耐受毒性反应退出化疗疗程,所有患者化疗期间行糖皮质激素、质子泵抑制剂和五羟色胺受体拮抗剂治疗,白细胞减少症患者行粒细胞刺激因子治疗。 结论:与FOLFOX方案比较,FLOT方案增加多西他赛明显延长进展期胃癌术后化疗患者的中位生存时间,但也增加了Ⅲ~Ⅳ级白细胞减少症与恶心的发生率。
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编辑人员丨1周前
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Notch1信号对儿童急性B前体淋巴细胞白血病Foxp3组蛋白乙酰化的影响
编辑人员丨1周前
目的:探讨Notch1信号对儿童急性B前体淋巴细胞白血病(BCP-ALL)Foxp3基因组蛋白乙酰化的影响及其在调节性T细胞(Treg)异常机制中的作用。方法:初诊治疗前的急性BCP-ALL患儿38例,同年龄健康对照儿童15例,分别取血备检。采用流式细胞术检测外周血CD4 +CD25 hiFoxp3 + Treg细胞比例及Foxp3、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4,CTLA4)、糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(glucocorticoid-induced tumor necrosis factorreceptor,GITR)、CD39、Notch1蛋白表达水平;染色质免疫共沉淀技术检测CD4 +T细胞Foxp3基因启动子组蛋白H4乙酰化(H4Ac)及与Notch1受体胞内结合域(Notch1 intracellular domain,NICD1)、p300的结合水平;real-time PCR分析CD4 +T细胞Foxp3、早老素1(presenilin 1,PSEN1)、主导控制样蛋白1(mastermind-like transcriptional coactivator 1,MAML1)、SKI交互蛋白(SKI-interacting protein,SKIP)、F-Box和WD40蛋白7(F-box and WD40 domain protein 7,FBXW7)、糖原合成酶3β(glycogen synthase kinase-3 beta,GSK3β)、含锌指结构的转录因子(IKAROS)等mRNA表达水平;ELISA检测血浆中IL-10和TGF-β浓度。 结果:(1)与对照组比较,BCP-ALL患儿外周血CD4 +CD25 hiFoxp3 +Treg细胞比例、分化及功能相关分子(Foxp3、CTLA4、GITR、CD39)表达水平和血浆IL-10、TGF-β浓度显著增高( P<0.05)。(2)BCP-ALL患者Foxp3基因启动子H4Ac及与NICD1、p300的结合水平明显高于对照组( P<0.05),且与NICD1、p300的结合水平和Foxp3转录呈正相关( r=0.58和0.46, P<0.05)。经竞争性抑制后,BCP-ALL患儿前3项指标均低于未处理组( P<0.05);对照组Foxp3基因启动子与NICD1结合水平显著降低( P<0.05),而另2项指标与未处理对照组比较差异无统计学意义( P>0.05)。(3)与对照组比较,BCP-ALL患儿CD4 + T细胞Notch1、PSEN1、MAML1、SKIP表达水平显著升高( P<0.05),负性调节因子FBXW7表达明显降低( P<0.05),GSK3β、IKAROS表达差异无统计学意义( P>0.05)。 结论:FBXW7表达低下所致Notch1信号过度活化可能是导致BCP-ALL患儿Foxp3基因启动子H4Ac及Treg异常的重要因素。
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编辑人员丨1周前
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丹参多酚酸对抑郁模型大鼠行为及脑组织炎性因子的影响
编辑人员丨1周前
目的:探讨丹参多酚酸对慢性温和应激(chronic mild stress,CMS)致抑郁模型大鼠抑郁样行为的影响及其机制。方法:将50只健康雄性清洁级SD大鼠按照随机数字表法分为5组:对照组(nCMS+Nal组)、CMS+生理盐水组(CMS+Nal组)、CMS+氟西汀组(CMS+Flu组)、CMS+丹参多酚酸组(CMS+Sal组)、CMS+氟西汀+丹参多酚酸组(CMS+Flu+Sal组),每组10只。除对照组外,其余4组均接受持续21 d的CMS造模。CMS造模21 d后,按照分组分别给大鼠腹腔注射0.9 %生理盐水(10 mg·kg -1·d -1)、氟西汀(20 mg·kg -1·d -1)、丹参多酚酸(40 mg·kg -1·d -1)、氟西汀(20 mg·kg -1·d -1)+丹参多酚酸(40 mg·kg -1·d -1),连续21 d,给药期间,后4组大鼠继续给予CMS干预。分别于基线水平(第0天)、造模后(第21天)、干预后(第42天)进行强迫游泳和糖水偏爱实验评估抑郁样行为,之后处死大鼠取前额叶皮质和海马,采用RT-qPCR检测Toll样受体4(Toll-like receptor 4,TLR4)和髓样分化因子88(myeloid differentiation primary response 88,MyD88)mRNA的水平。采用Luminex技术检测细胞因子白介素1β(interleukin-1β,IL-1β)、白介素2(interleukin-2,IL-2)、干扰素γ(interferon-γ,IFN-γ)和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平。采用SPSS 21.0进行数据分析,行为学数据进行重复测量方差分析,分子指标数据用单因素方差分析,Spearman做相关分析。 结果:重复测量方差分析结果显示,在基线水平、造模后和干预后五组大鼠的体质量、糖水偏爱率、强迫游泳静止不动时间的组别与时间的交互作用显著( F=18.238, 6.921,7.591,均 P<0.05)。造模后,与nCMS+Nal组相比,CMS+Flu、CMS+Sal、CMS+Flu+Sal和CMS+Nal组4组大鼠体质量降低、糖水偏爱率降低、强迫游泳静止不动时间增加(均 P<0.05);干预后,与CMS+Nal组相比[体质量(350.15±41.65)g,糖水偏爱率(52.95±11.13)%,静止不动时间(91.40±15.22)s],CMS+Flu、CMS+Sal、CMS+Flu+Sal和nCMS+Nal组大鼠体质量更重[(378.21±30.78)g,(385.12±43.19)g,(391.41±31.21)g,(402.33±18.67)g,均 P<0.05]、糖水偏爱率高[(69.30±15.56)%,(68.12±10.99)%,(71.18±9.51)%,(75.47±11.55)%,均 P<0.05],而强迫游泳静止不动时间降低[(68.81±21.74)s,(66.10±25.51)s,(63.53±22.32)s,(71.21±21.41)s,均 P<0.05]。干预后,CMS+Flu组、CMS+Sal组、CMS+Flu+Sal组三组间体质量、糖水偏爱率和静止不动时间两两比较均差异无统计学意义(均 P>0.05)。干预后,CMS+Flu组、CMS+Sal组、CMS+Flu+Sal组和nCMS+Nal组大鼠前额叶皮质和海马中TLR4 mRNA、MyD88 mRNA的表达水平均低于CMS+Nal组(均 P<0.05)。在前额叶皮质部位,CMS+Flu+Sal组的TLR4 mRNA(0.715±0.358)、MyD88 mRNA(0.739±0.233)表达均低于CMS+Sal组(1.943±0.606,1.815±0.897)(均 P<0.05)。大鼠前额叶皮质与海马部位TLR4 mRNA的表达水平与MyD88 mRNA水平、TNF-α水平、强迫游泳静止不动时间呈正相关,与糖水偏爱率呈负相关(前额叶皮质 r=0.915,0.041,0.027,-0.178;海马 r=0.810,0.070,0.011,-0.153;均 P<0.05)。 结论:丹参多酚酸改善CMS导致的大鼠抑郁样行为,这可能与其抑制脑内TLR4/MyD88信号通路介导的免疫炎性反应有关。
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编辑人员丨1周前